治疗2型糖尿病神奇小分子.docVIP

治疗2型糖尿病神奇小分子摘要：重点介绍了胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)激动剂-Boc5这种小分子的特性及其发现过程，以及它的药用价值和广阔的应用前景。 关键词：2型糖尿病；胰高血糖素样肽－1受体；非肽类小分子激动剂；高通量筛选 文章编号：1005－6629(2007)12－0048－03 中图分类号：RP99.1+5 文献标识码：E 2007年1月1日，从中国科学院上海药物研究所获悉，我国科学家在全球率先成功发现有效治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）非肽类小分子激动剂（代号为Boc5，见图1），它的神奇之处在于能模拟体内的肽类大分子胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 receptor ，GLP-1） 发挥血糖调节作用，开辟了以口服非肽类小分子模拟肽类激素作用的治疗糖尿病的新纪元。 1目前糖尿病药物治疗面临的困境 迄今，全世界2型糖尿病患者约1.6亿，我国为3600多万，已成为一种严重威胁人类生命的重大疾病，其主要病理表现为胰岛素抵抗和由胰岛细胞功能失调所致的胰岛素分泌相对不足，形成持久的高血糖，并可产生多种致命性并发症。 临床上，采用胰岛素疗法较为有效，但是胰岛素是由51个氨基酸组成的蛋白质多肽类大分子，使用有其自身不足[1]：（1）如果经皮下和静脉注射，胰岛素先经毛细血管、静脉系统到心脏，再经动脉系统到肝脏代谢及全身各效应细胞发挥作用，使胰岛素在外周血管滞留时间较长，不能模仿生理性胰岛素分泌。同时注射具有创伤性，其吸收也因注射部位、深浅、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响；（2）如果经口服途径给药，一方面胰岛素会在消化道内被蛋白水解酶分解、消化，失去生物活性，这主要发生在上消化道部位。另一方面胰岛素分子较大，有很强的分子间聚合趋势，形成较大分子量的寡聚体（分子量约为6000），难以通过消化道粘膜进入循环发挥效应。另外还有如胃酸、胆汁酸、粘液屏障、粘膜上皮细胞、内皮细胞、刷状缘肽酶等因素限制口服蛋白质多肽类药物的临床使用。 研究表明，2型糖尿病发病的主要原因是胰岛素分泌功能缺陷，因此促进胰岛素分泌便成为主攻方向之一。自20世纪50年代磺酰脲类（SU）口服降糖药问世以来，双胍类（BG）、 噻唑烷二酮类（TD）、餐时血糖调节剂（PRG）等药物相继出现，用于刺激胰岛素的分泌或提高胰岛素敏感性。 然而，目前开发上市的抗糖尿病药物，或因引发低血糖症、水肿，或因效率低、适用人群小，或因注射使用不便，效果无法令人满意。且相关 的药理研究和治疗方法尚不能涵盖该疾病所涉及的所有代谢性缺陷，新的药物作用靶点有待开发，用以寻找能提高胰岛素敏感性，促进糖和脂质代谢或增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌的新药。寻找胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）非肽类小分子激动剂成为近年来在这一领域内较受关注的研究热点。 2探寻非肽类小分子激动剂 ――Boc5 Boc5是一种非肽类小分子取代环丁烷化合物，其分子式是C54H52N4O16S2，相对分子质量为1077.140，属于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，在体内能模拟多肽大分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）， 调动体内GLP-1R发挥作用，控制血糖浓度（见表1）。为了更深入地理解非肽类小分子Boc5这一模仿特性，我们先来认识GLP-1及其受体GLP-1R。 图1非肽类小分子激动剂 ――Boc5的结构[2] 2.1 血糖调控高手――多肽大分子“GLP-1” 20世纪80年代，科学家发现了GLP-1，其刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，不会因为持续分泌而发生低血糖，只有当血糖浓度超过“警戒线”，GLP-1才会产生降糖效应。这意味着如果将具有GLP-1活性的化合物作为抗糖尿病药物，就能避免注射胰岛素所引起的低血糖症和肥胖等副作用，使2型糖尿病的治疗发生了重大变革。 GLP-1 属于肠肽激素，是早期高血糖素前体（Preproglucagon）在肠中发生蛋白水解的产物，由30个氨基酸组成的一种多肽，氨基酸序列为[3]： His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-lle-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly37 。其生物作用是[4]：（1）促进胰岛素的分泌。机理是：在胰岛β细胞中，葡萄糖通过葡萄糖载体GLUT2 进入细胞，在葡萄糖激酶作用下磷酸化并进一步代谢，生成ATP，造成ATP比率发生改变，致使ATP依赖性K+通道关闭，细胞