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抗菌药物所致药热的几个问题 上海长征医院 缪晓辉教授 摘 要： 抗菌药物热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应。其发病机制可能与变态反应有关，以Ⅲ型变态反应最多见。临床上主要表现为用药后立即，或用药后7～14天出现的无法用当前病症解释的低热至中等热，可伴有皮疹、肝、脾、淋巴结肿大、全身不适等。主要诊断依据是：用药后体温上升；停药后体温复常；无明确的感染证据。处理原则：在排除感染的基础上，停药观察；感染尚未控制者，更换致热可能性较小的抗菌药物，并简化治疗；或合并使用小剂量糖皮质激素。 　　抗菌药物的品种越来越多，应用范围越来越广，滥用的问题也越来越严重，由此而产生的各种所谓“药源性疾病”也越趋多见，其中“药热”便是较常见的药源性疾病之一[1,2]。我院感染科在近两年内因“发热原因未明”收治的住院病人中，有近15%的病例最终确诊为抗菌药物所致的药物热（以下简称抗菌药物热），而在住院期间因感染性疾病使用抗菌药物的病人，发生药热者更不鲜见。然而，多年来我们在参与院内外“发热原因未明”会诊过程中，多次发现某些比较典型的抗菌药物热病例，由于未引起经治医生的注意和重视而没有得到及时确诊。由此，有必要提醒大家：不可忽视抗菌药物热！ 　　有关抗菌药物相关药热的病案报告常见诸于各种药学、药理杂志，但以药热为专题的系统论述尚不多见。本文综合有关资料，并结合作者在实际工作中的经验体会，阐述抗菌药物热的几个问题。 　　1、药热的概念 　　广义地讲，使用某种药物后所发生的发热反应，均属于“药热”的范畴，它包括了变态反应性和非变态反应性两种类型。狭义地说，药热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应，它可能是一种变态反应，仅发生于少数特异体质者，药物和发热两者之间不会因用药剂量大小或时间长短构成因果关系。本文着重讨论变态反应性药热，即狭义的药热，但有必要首先对非变态反应性药热的成因作简要介绍。 　　非变态反应性药热的类型及成因如下：①病原体释放致热源。药物治疗感染性疾病过程中，病原体被大量杀灭后，释放出的抗原物质、内毒素等引起发热等症状，与药物本身无关，称之为雅里希-赫克斯海默反应（Jarisch-Herxheimer reaction。见于抗菌药物治疗梅毒、沟端螺旋体病、布鲁菌病、回归热等。这类反应很像药物变态反应，但是多数病例在继续治疗过程中，反应逐渐消退，不同于中毒和变态反应；②外源性致热源的作用。包括两种情况：第一，使用了被致热源污染的药物或液体，严格地讲这不应归类于药物热。第二，大多数细胞因子的基因工程产品，如干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素等，由于其结构的特殊性，在使用之初或整个使用过程中可见发热反应。另外，注射菌苗或蛋白质疫苗所致发热亦属此列；③继发于组织损伤的不良反应。药物损伤红细胞、肝细胞后，引起的溶血或肝炎可产生发热；④内生致热源的释放。常见于药物肌内注射所致的无菌性炎症；⑤其它，如应用甲状腺制剂后的组织代谢加速、应用去甲肾上腺素后因血管收缩和散热减少、苯丙胺（Amphetamine，安非他命）中毒相关的中枢性发热，等等。 　　2、抗菌药物热的发生机制 　　抗菌药物（包括其它药物）所致药物热的发生机制尚未完全阐明。目前普遍认为，药热与变态反应有关。临床常用的大多数抗菌药物是微生物分泌的有机物质，为半抗原，本身无免疫原性，一旦与体内的载体物质如白蛋白、变性DNA或细菌代谢产物结合，形成“载体-半抗原”复合物后则具备了抗原性，可激发机体免疫系统，产生包括针对自身成分在内的免疫应答。与药热有关的这种变态反应以Ⅲ型，即免疫复合物型多见，也可能为Ⅱ型或Ⅳ型变态反应。临床药理学的研究结果支持药热为变态反应的推测：①药热与抗菌药物的药理特性无关，可表现为速发性，也可以是迟发的；②药热的发生率与抗菌药物用量无线性关系；③停药后的较短时间内药热消失；④某种抗菌药物仅在少数病人产生药热，可能与特异体质有关；⑤药热常与皮疹同时出现。资料表明，绝大多数抗菌药物可致药热，常见的有：青霉素、半合成青霉素、大多数头孢菌素、链霉素、氯霉素、万古霉素、利福霉素、两性霉素等。 　3、抗菌药物热的临床表现 　　3.1 发热　　一般出现在投药后 7～14d ，短则1d（有人报告最短为1h），长则数周。热型大多为弛张热、稽留热，或微热。不伴皮疹者体温多于停药后2～3d内降至正常，皮疹严重者发热可持续较长时间。 　　3.2 发疹　　药热伴发疹者过半数。皮疹可呈猩红热样红斑、荨麻疹、麻疹样红斑、固定性红斑等，严重者可表现为剥脱性皮炎。 　　3.3 肝、脾、淋巴结肿痛　　少数病人伴肝脾肿大，系药物性脏器损伤的表现。淋巴结肿痛较常见，多为浅表性，易被发现，热退后肿大的淋巴结逐渐消失。