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HLA基因系统及反复自然流产【摘要】 反复自然流产是一种常见的妊娠并发症，病因极其复杂，其中不明原因者约占37%~79%。近几年研究表明，不明原因反复自然流产主要与免疫因素有关，而同种免疫型则主要与HLA的相容性有关。该文对近几年来不明原因反复自然流产与HLA基因系统的关系作以综述。 【关键词】反复自然流产;HLA 反复自然流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)指有3次或3次以上的连续自然流产，其发生率约占育龄妇女1%～2%。目前已确定的RSA危险因素包括：胚胎染色体异常，子宫解剖结构异常，内分泌异常，生殖道感染，自身免疫性疾病，然而仍约37%～79%的原因不明[1]。现代生殖免疫学认为，RSA的发生是母-胎之间免疫状态失衡导致免疫排斥的结果，而人体对移植物的排斥反应，主要由组织相容性复合体（MHC）基因调控，其中包括人类白细胞相关抗原（HLA）基因。国内外大量研究表明，不明原因RSA的发生与HLA基因系统有关，母-胎之间HLA系统相容性增加、母体封闭抗体减少及HLA在滋养层细胞中表达异常等均可导致RSA发生。现将HLA基因系统在不明原因RSA中的作用综述如下。 1 HLA基因系统 HLA基因位于人类染色体6p21-q23，是具有多基因性与多态性的紧密连锁的基因群，全长约4 000 kb，约占人类基因组总长度的1/3 000，是迄今已知人体最复杂的基因复合体，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区。Ⅰ类基因区包括经典的Ⅰ类基因HLA-A、-B、-C和非经典的Ⅰ类基因HLA-E、-F、-G、-H、-X等，其编码的Ⅰ类抗原存在于所有的有核细胞表面，负责呈递外来抗原给CD8?+T细胞，近年来研究较多的是HLA-G与RSA的关系。Ⅱ类基因区由经典的Ⅱ类基因HLA-DP、-DQ、-DR和非经典的Ⅱ类基因HLA-DN、-DO、-DM等构成，其编码产物主要存在于成熟B淋巴细胞及抗原呈递细胞表面，负责将抗原呈递给CD4?+T表面，参与免疫应答的启动和免疫调节，其与RSA的关系研究主要是经典Ⅱ类基因。Ⅲ类基因区位于Ⅰ类基因和Ⅱ类基因之间，由一些与补体和某些炎性因子编码相关的基因组成。 2 HLA抗原相容性与反复自然流产 正常妊娠是一种成功的半同种异体移植过程，需要母体免疫系统能识别胚胎父方来源的抗原，并引发正常免疫反应。如果胎母HLA组织相容性增大，母体免疫系统不能识别胚胎抗原，使胚胎遭受母体免疫系统的排斥，将会发生流产[2]。李萍等[3]研究，流产夫妇双方HLA抗原相同频率明显高于对照组，说明共同的HLA抗原可能使胚胎与母体间共同具有滋养层/淋巴细胞交叉抗原，这种抗原相容的胚胎组织不能刺激母体产生保护性抗体或封闭因子，因而在植入宫腔后被排斥。 Takakuwa K等[4]为进一步说明对父方抗原缺乏适当的免疫反应，即夫妻间HLA抗原相容性增加，易致RSA，用PCR-RLFP方法检测91对RSA夫妇及72对正常生育夫妇的HLA-DRB1和DQB1基因型，发现RSA夫妇HLA-DRB1和DQB1位点有一个以上相同的夫妻数显著高于正常生育夫妇，提示夫妻间HLA-Ⅱ类抗原的相容性增加可能与不明原因RSA的发生有关。朱国平等[5]对夫妻HLA相容性增大的不明原因RSA患者采用丈夫静脉血B淋巴细胞注射，对妻子进行主动免疫3个月后，患者抗父体的淋巴细胞毒抗体（APCA）的阳性率明显增高，妊娠成功率增加，且具有降低不良反应的可能。这不仅支持RSA患者的胚胎抗原免疫低反应性的发病机理,也证实了主动免疫疗法的合理性。 3 反复自然流产的HLA易感基因 部分学者认为RSA与母体存在特异性的流产易感基因或单体有关，这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁。含有易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态，同样不能产生封闭因子，使胚胎遭受母体免疫系统的排斥而发生流产[6]。各国学者报道的流产易感基因或单体存在的位点或部位有所不同，这可能与种族特异性有关。国外学者对高加索人群研究结果表明：RSA的易感基因为DQB1*0501;单元型DQA1*0201-DQB1*0201、DQA1*0101-DQB1*0501、DQA1*0501-DQB1*0201与RSA的发生相关[7]。Takakuwa K等[8]研究发现日本人群HLA-DRB1*1502等位基因是不明原因RSA的易感基因。Kruse等[9]在大样本的研究中发现：HLA-DRB1*03等位基因是不明原因RSA的易感基因。我国林其德等[10]研究上海人群不明原因RSA患者，发现DQB1*0604,0605等位基因与DQA1*01-DQB1*0604,0605单元型可能是该病的易感基因与易感单元型，而DQB1*0501,0502等位