体外光化学疗法治疗移植物抗宿主病探究进展.docVIP

体外光化学疗法治疗移植物抗宿主病探究进展[摘要] 移植物抗宿主病（GvHD）是异基因干细胞移植后的一种常见且很严重的并发症。体外光化学疗法（ECP）是一种免疫调节疗法。作者综述了ECP诱导免疫耐受从而治疗GvHD的可能的作用机制，包括诱导淋巴细胞、单核细胞和单核细胞衍生的树突状细胞的凋亡,调节细胞因子分泌和诱导调节性T细胞增殖。目前在国外，ECP已经被广泛应用在急性GvHD（aGvHD）和慢性GvHD（cGvHD）的治疗中,无论在儿童或者成人患者，都取得了较好的治疗效果，是一项有效的辅助治疗方案。ECP为对激素耐药和对激素依赖的aGvHD和cGvHD患者提供了一种较好的治疗选择，而且ECP作为辅助治疗可以减少类固醇的用量，明显减少患者的副反应。 ［关键词］ 移植物抗宿主病； 体外光化学疗法； 文献综述 ［中图分类号］ R457.2 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7562（2011）01-0108-05 doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略 ［通信作者］ 丁家华 E-mail： jiahuading@medmail.省略 体外光化学疗法（extracorporeal photochemotherapy， ECP）是由Edelson等研究发展起来的一种新的治疗方法［1］，在一些自身免疫病和T-cell介导的疾病包括硬皮病、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、严重的全身特应性皮炎及糜烂性口腔扁平苔藓中有明确的疗效。ECP也被应用于诱导实体器官移植和造血干细胞移植后的免疫耐受［2-4］。ECP的实施过程首先是抽取病人外周血分离白细胞，提取的白细胞经长波紫外线（UVA）照射后，将大约240 ml白细胞富集的血液与300 ml的病人血浆及5 ml的液态8-MOP混合，然后将试管中提取的血沉棕黄层置于1 mm的胶片上，在无菌暗盒里照射UVA 180 min，使白细胞的平均暴露剂量为2 Jcm-2，最后将血沉棕黄层回输病人体内［5-6］。病人对ECP有较好的耐受性，至今关于其副作用的报道很少。 1 ECP诱导免疫耐受从而治疗移植物抗宿主病（GvHD）的可能机制 1.1 ECP诱导免疫细胞凋亡 在ECP的实施过程中，有大约5×108的凋亡细胞由静脉重新输注入患者的体内，所以凋亡细胞是否在ECP诱导免疫耐受的过程中起作用，这个问题很值得研究［7-8］。有学者证明ECP治疗GvHD的机制主要是通过激活Fas/FasL系统和Bcl-2蛋白家族使大量淋巴细胞凋亡［9］。长期以来，单核细胞似乎并不被诱导凋亡。但Rao等［10］用ECP和X线照射在体外处理单核细胞和不成熟的树突状细胞（DC），然后观察这两种细胞的分化和生存能力的变化。结果EPC诱导了淋巴细胞、单核细胞和不成熟DC的凋亡，对比之下，X线照射只诱导了淋巴细胞的凋亡。在试验期间，少数残存的ECP处理过的单核细胞表现出分化为不成熟DC的能力下降，而且经EPC处理后不成熟的DC失去了在脂多糖刺激下分化成熟的能力。Setterblad等［11］证明，GvHD患者的单核细胞对HLA-DR介导的凋亡是敏感的，ECP治疗不但提高了自发性凋亡的敏感性，而且提高了HLA-DR介导的凋亡的敏感性。 1.2 ECP和单核细胞衍生的DC 单核细胞在体外一定条件下可以衍生为一种不成熟的DC细胞，这种DC细胞表面表达HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ类分子，但是协同刺激信号分子如CD80、CD-86、CD40表达较少。然后当这种细胞遇到炎症因子或感染信号如TNF-α和LPS时，它会分化为成熟的DC细胞。Holtick等［12］在体外用8-MOP/UVA处理单核细胞衍生的DC（mo-DCs）然后分析其表面分子的表达、凋亡标记、细胞内吞作用、迁移和免疫激活的能力。加入CD40L的刺激以检测mo-DC的表型和细胞因子的分泌。用补骨脂素与UVA（简称PUVA）处理过的mo-DCs刺激未致敏的T细胞以检测Th1/Th2细胞因子的分泌和伴随的趋化因子受体。结果显示，无论在体外的PUVA还是在体内的ECP，DCs都有凋亡。在体外，凋亡在不成熟的mo-DC分化成熟之前就发生了。PUVA处理过的不成熟的mo-DC的迁移和免疫激活能力提高了，然而其表面缺乏CD40分子，不能与T细胞表面CD40L结合，而且mo-DC不再分泌IL-12。PUVA处理mo-DC后，分泌IL-4、IL-10、和IL-13增加，IFN-γ减少而且Th2相关的趋化因子受体CCR4和CCR10也有表达，所以未致敏的淋巴细胞倾向于转化为Th2。向Th2转化的过程可以被外源的IL-12逆转。从以上可以看出ECP的免疫调节机制包括直接调节DC的功能和DC的凋亡。Legitimo等