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反复自然流产免疫因素及探究进展【摘要】 反复自然流产的病因非常复杂,有染色体、内分泌、感染、内生殖器官解剖异常、胎盘异常,环境因素、电离辐射和精神压力外,目前免疫方面的研究成为新的热点。免疫调控的失常将会导致反复自然流产的发生。通过对其免疫机制的研究,为临床上治疗反复自然流产提供免疫方面的新途径。 【关键词】 反复自然流产;免疫治疗;细胞因子;凋亡 反复自然流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指临床上连续发生3 次或3次以上自然流产,妊娠不足20 周或者胎儿体重小于500 g 而终止者,是妊娠期最常见的并发症之一,发生率一般约占生育年龄妇女的0. 8%~1%。引起RSA的病因非常复杂,病因除有染色体、内分泌、感染、内生殖器官解剖异常、胎盘异常,环境因素、电离辐射和精神压力外,还有免疫因素如增长的Th1/Th2比率、NK细胞毒素、NK细胞、B细胞的变化等[1]。流行病学调查一个妇女如果连续发生两次的流产,下一次妊娠流产的发生率大约为24%。连续三次流产下次妊娠流产发生率大约为30%,四次以上连续流产的发生率可能40%[2]。目前认为,正常妊娠中母体能耐受带有1/ 2 父方遗传基因的半同种异体胎儿,依赖免疫系统识别并产生保护性免疫应答,直至胎儿娩出。对于母胎界面这种免疫耐受机制一般有以下几种假说:① HLA-G 抗原(人类淋巴细胞抗原)表达学说;② Fas/ FasL与胎盘凋亡学说;③封闭抗体学说;④ Thl/Th2细胞因子平衡学说。下面对以上学说方面分别加以阐述。 1 细胞凋亡与RSA Fas及其配体FasL、肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体(TRAL)及其受体(TRAL-R)是体内重要的细胞凋亡信号,FasL和TRAL分别通过与靶细胞上相应受体Fas和TRAL-R结合,介导细胞凋亡。目前认为,胎盘细胞上的TRAL 能产生FasL,提示TRAL与FasL 协同作用,参与杀死活化的淋巴细胞,从而使胎盘具备免疫豁免作用[3]。Manoj kummar pandy等[4]认为妊娠期间Fas/Fasl在母体免疫细胞与滋养层之间的关键性作用是通过使凋亡蛋白酶的活性达到最高水平引发一系列的事件。反复自然流产患者Fas/Fasl系统发生异常, Fasl表达下降,不足以使外周血中的Fas淋巴细胞凋亡,影响母胎免疫耐受,胚胎受到攻击从而导致流产[4]。 2 NK细胞与RSA 一些研究表明,母方的NK细胞的活性诱导一系列正常染色体妇女的流产,其作用机理认 为母方的NK细胞激活Th1细胞因子从而产生对滋养层的毒害,因而认为抑制NK细胞的活性对于孕期维持是非常有帮助。它们的作用机理不是引起滋养层细胞的减少,而是直接导致细胞凋亡。NK细胞组成外周血淋巴细胞的10%~15%,它们的表面抗原是CD16和CD56[5]。NK细胞上存在激活性受体和抑制性受体。当抑制性受体与配体结合时,产生负调节信号,抑制NK细胞的杀伤活性。当激活性受体与配体结合时,可使抑制信号传导受阻,从而使NK细胞具有杀伤功能[3]。研究发现,原因不明难免流产患者与正常妊娠妇女相比,蜕膜中LGL 细胞含量无差异,表明RSA 患者外周血NK细胞处于功能活跃状态[6]。 3 自身抗体与RSA 研究发现,血清中某些自身抗体阳性率增高,是反复自然流产妇女常见的免疫学异常,母亲对胎儿的免疫应答能引起30%反复自然流产妇女的胎儿排斥反应, 主要与抗卵磷脂抗体、抗透明带抗体、抗核抗体及抗甲状腺抗体等有密切关系。抗卵磷脂抗体是针对各种带阴性电荷磷脂抗原的多种抗体的总称,磷脂分子是正常细胞膜的成分,对胎盘的生长与发育有很大关系,而其抗体的产生能影响母体界面胎盘的生长和发育。其中,在临床和研究上最重要的两种是狼疮抗凝物和抗心卵磷脂抗体,并把后者作为抗磷脂抗体的代称。抗心磷脂抗体导致反复自然流产发生的明显机制可能是干扰胎盘合体滋养层形成,可通过阻碍前列腺环素的产生等途径,破坏血管内皮细胞,使血液细胞黏附于破损处并形成凝血块,从而导致胎盘内血小板凝聚、血栓形成及胎盘栓塞而导致流产。 4 HLA 抗原与RSA 一些研究表明同种免疫与父方的HLA有关。HLA 是一类存在于各种组织及有核细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原,主要有HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-D/ DR。由于HLA 基因的遗传多态性,个体之间细胞膜表面的HLA 抗原分子相容性概率很低,构成了同种免疫。正常妊娠中,夫妇HLA 抗原不相容,胚胎所带的父源性HLA 抗原在滋养细胞表面能刺激母体免疫系统并产生一类封闭因子或封闭抗体,封闭因子既可直接作用于母体淋巴细胞,又可与滋养细胞表面特异性抗原结合,从而阻断母儿之间的免疫识别和免疫反应,封闭