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浅谈治疗结核病药物发展【摘要】结核病是死亡率仅次于AIDS的感染性疾病。近年来，随着结核菌的耐药性增强，结核病疫情日益严峻，迫切需要新型、高效抗结核菌药物的出现。本文主要阐述了治疗结核病药物的发展及新药的研究进展情况。 【关键词】结核病；抗结核药物；展望 结核病的治疗是全球人类特别关注的问题，也是严重的全球性健康问题。目前，结核病主要以化学疗法为主，同时辅助药物治疗。以吡嗪酰、利福平、异烟肼为抗结核菌药物的短期化疗曾一度取得举世瞩目的成就。然而，时至今日此疗法的昔日风采已渐渐退去，它对新的耐药性结核菌的作用逐渐减弱，导致了近年来结核病有加速回升的发展趋势。结核分枝杆菌的持留性和耐药性是结核病治疗的两大难题，现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。 1结核分枝杆菌耐药性归因 在自然界中耐药分枝杆菌是非常少的，它的产生大多由突变而来，如一个约12亿菌的肺结核空洞很难产生2种以上的耐药菌，固可排除结核菌自然生产因素。据研究资料表明，结核病患者病情加重的原因与不合理的化疗和管理不当有关[1]。①结核病菌群中的敏感菌与耐药菌是一个平衡体，相互具有竞争作用，使用单一药物将敏感菌杀死后，耐药菌就如脱缰的野马放任繁殖，当耐药菌成为主要群体时，该药物便失去了效果，不得不寻找新药物将耐药菌重新变成敏感菌。②医生在对结核病人施药前都进行了科学的检查，所给药物一般为2种以上，针对性治疗。如果病人未按医嘱用药，将大大增加耐药菌的繁殖可能性。临床表现为短期治疗效果显著，在3~6个月后病情反复，用药效果变差。③化疗前未将菌群状况弄清，在治疗耐INH菌的肺结核时使用RFP治疗药物，未对症下药，就会使化疗不彻底的RFP耐药菌滋生，从而产生两种耐药菌。④在治疗失败后加单一的药物仍然是错误的。如INH、RFP方案治疗失败的病例，加用EMB，这会导致INH、RFP治疗不彻底而继续增长，EMB又产生突变菌，从而产生耐多药的结核病。国家实施的DOTS策略有效减少了结核病的传播与发展，然而由于农村患者意识不强，用药不规律或没有遵医嘱是结核上升的重要原因之一。目前，耐多药结核病不在DOTS的免费治疗范围。 2抗结核药物的发展历程 2.1早期合成类抗结核药雷米封（INF）。该药物是奥地利化学家H.Mayer在1912年合成的，是最早的合成抗结核药，1952年正式被用于临床。雷米封渗透力强，生物利用度99%，可透过脑膜，主要抵制DNA的合成。它在体内以烯醇式形式存在，发生乙酰化反应后，肼基上的质子被取代，其中某些衍生物具有杀菌作用，常并用其它药物治疗活动性结核病[2]。 PAS-Na，该药1946年合成，对结核菌有强烈的选择抵制作用，生物利用度100%，但不能透过脑膜，主要作用细胞外病菌。乙酰化反应迅速是较好的短期治疗药物。 PZA，于1952年合成，生物利用率高，可透过脑膜，在PH5～5.5灭结核菌效果十分显著，是化疗的重要辅助药物[3]。 EMB。1961年人工合成，可抑制结核杆菌RNA，但生物利用度不理想。 普通合成类抗结核药物研究最早，临床应用最广泛。由于它的针对性强，对无耐药性的结核杆菌作用效果十分明显，常作为一线药物应用于临床。 2.2近期新抗结核药物开发与研究利福平类：该药物在1988年被美国FDA批准应用于临床。它的杀菌效果十分好，细胞内移动性是利福平的10倍。有关资料显示，在小鼠结核病治疗实验中利福喷丁加毗嗦酞胺的治疗不但效果显著，而且口服半衰期长，可间隔用药，复发率相对较低。目前已被广泛用于临床[4]。 氟喹诺酮类（FQs）：常用的治疗药物有环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，该类药物抗结核菌活性非常明显，同时具有一定的杀菌作用。主要优点为与现有药物不交叉耐药；可与其它药物一起应用；四、五代药物对多重耐药性结核杆菌有一定效果。主要缺点为作用效果不强，与氟哇诺酮类药物交叉耐药[5]。 硝基咪哇并毗喃类：该类药物的主要有效成分为PA－824，它的作用具有双重性，可影响细胞壁霉菌酸的合成和结核杆菌的蛋白质合成，对发育休止期和对数增殖期的结核分歧杆菌有较理想的杀灭效果。由于它与其它类的抗结核药物不交叉耐药，成为新抗结核药物研究的重点发展方向，目前尝处临床实验阶段[6]。 功能基因组学、蛋白质组学的应用：1998年，随着7Rv基因组全序列的破译，使结核病的治疗进入了后基因时代，从而加速了药物的筛选进程。目前药物的开发流程是从药物作用的靶点开始的，即基因组→新作用靶点→筛选→先导物→药物，这种基于细胞水平的筛选技术被逐渐应用于新结核药的开发当中[7]。 总之，结核病是一种感染性很强的顽症，目前仍以化疗及辅助药治疗为主要手段。随着结核分歧杆菌耐药性的提高，抗结核药物的种类越来越多，抗结