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药 物 的 分 布 药剂教研室 Main Contents 一、概述 二、影响药物分布的因素 三、淋巴系统转运 四、脑内分布、胎儿内分布、 血细胞内和脂肪组织分布 第一节 概 述 药物的分布(distribution)是指药物从 给药部位吸收进入血液后，由循环系统 运送至体内各脏器组织(包括靶组织)的 过程。 由于药物的理化性质及生理因素的差 异，药物在体内分布是不均匀的，不同 的药物具有不同的分布特性 有些药物主要分布于肝、肾等消除器官； 有些药物分布到脑、皮肤和肌肉组织； 有些药物能通过胎盘进入胎儿体内； 有些药物可通过乳腺分泌到乳汁中； 有些药物能与血浆或组织蛋白高度结合，脂溶性药物可分布到脂肪组织再缓慢释放。 分布往往比消除快。 理想的制剂和给药方法应使各种药物 能选择性地进入欲发挥作用的靶器官 (target organ)，在必要的时间内维 持一定血药浓度，充分发挥作用后， 迅速排出体外。 目的是： 保证有高度的有效性（药物尽量少向其他不必要组织器官分布） 保证有高度的安全性（使毒副作用限制在最低程度） 所以药物的体内分布不仅与疗效密切相关，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题。 一、组织分布与药效 药效取决于药物在作用部位（action sites） 的浓度.药物吸收入血后，即开始向全身各脏 器组织分布。药物分布速度决定药效产生的快 慢 药物从血液向组织器官分布的速度取决于 组织器官的血液灌流速度 和药物在组织器官的血管通透性。 药物分子量小、脂溶性高的药物更易于扩散通过细胞膜，而分子量大、极性高的药物不易进入细胞。如果药物跨膜转运限制了药物分布，药物扩散是分布的限速步骤，则药物分布取决于其扩散速度。如果药物迅速扩散通过细胞膜，血流是药物分布的限速步骤，那么药物的分布主要取决于组织器官的血液灌流速度。 体内产生的药理效应，可看作是受体结合的最终结果。 通常呈现药理作用的组织内药物含量只是给药量中很有限的一部分。这部分药物通过药物-受体相互作用，与特殊受体结合而产生药理效应。 药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，故往往根据血药浓度来判断药效。但血药浓度与药效不一定都呈现正比关系。 药效起始时间和药效强度受给药剂量及药物在血液中分布影响。 必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足够高的血药浓度，并能以适宜的速度将需要量的药物分布到作用部位。例如，利用靶向制剂改变药物原有的分布性质。 药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。 二、组织分布与化学结构 药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。 化学结构类似的药物，往往由于某些功能基团略有改变，可能导致脂溶性、空间立体构型等的变化，从而影响了转运器、受体对药物的识别、亲和力等的变化，结果可能明显改变药物在体内的分布，包括组织间的扩散和跨膜转运的速度、作用靶点的结合力等。 例如戊巴比妥和硫喷妥仅仅因为2-碳上 的=C=O与=C=S不同，出现了对脂肪组织 亲和力的明显不同、药物转运速度和作 用时间长短也显著不同。 硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透 过血—脑脊液屏障，故作用迅速，但又 很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低， 故作用短暂 戊巴比妥钠的结构式： 硫喷妥钠的结构式： 又如环己烯巴比妥具有(+)-异构体和(-)-异构体，两种异构体分别给药并测定它们的血药浓度和脑内浓度，由于(+)-异构体向脑内转运比(-)-异构体高，故脑内浓度和药理作用均以(+)-异构体高于(-)-异构体。 转运体蛋白对不同结构药物的选择性识 别和转运也影响到药物的分布。例如P- 糖蛋白 三、组织分布与蓄积 细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，能 与药物产生非特异性结合，但一般是可 逆的 如果药物或代谢中间产物与组织蛋白以 共价键结合，则是不可逆的。 由于结合物不能透过细胞膜，故使药物 蓄积在组织中。 当药物对某一些组织有特殊的亲和性时， 该组织就可能成为药物贮库。 时常可以看到药物从组织解脱入血的速 度比进入组织的速度慢。 这种药物连续应用时，该组织中的药物浓 度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积 (accumulation)。 一旦药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢。 有些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积。 例如地高辛可与心脏组织的蛋白质结合。 氯丙嗪能够与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用后可出现视网膜色素症。 四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形， 临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐