药物水解类型和其影响因素.docVIP

药物的水解类型及其影响因素 【文章摘要】研究药物的化学稳定性是十分必要的，首先从病人安全用药来看，这是十分重要的。当前制药工业的趋势是倾向于生产高度专一性、化学结构较复杂及强效的药物。因而在药品贮存的全部过程中，病人接受一种剂量均一的药物是很重要的。此外，尽管一种药物在应用方面已经证明是安全的，但其分解产物未必如此。因此，应尽量减少药物的分解。在制备注射剂时，这一点更加重要，因为质量差的注射剂比其他剂型对人来说具有更大的危险性。药物的不稳定性即药物的变质反应有水解及其他酰基转换反应、自动氧化、异构化、聚合及脱羧等反应，其中，水解和氧化是药物变质的主要原因。有机药物的水解性是其重要的化学性质之一，在药物的生产、调配、使用、贮存、质量控制和制剂选择以及工艺工程中，都必须十分注意。对药物的水解规律有一定的认识，才能利用这些规律为药物的生产、使用和质量等方面服务，采用适当措施，防止或延缓药物水解，保证药物质量和疗效。酸、碱性有机药物的盐类和某种化学药物都具有水解性。 【关键词】药物水解 水解类型 影响水解 水解是一类常见的和重要的药物变质反应，范围广泛，包括：盐的水解、酯的水解、酰胺的水解和其他一些药物的水解。药物具有易水解的结构，但必须在适当条件下方能变现，研究影响药物水解的条件，以便加速、减缓或防止其水解。影响药物水解的因素较多，主要有水分、温度、酸碱性、浓度、介质等。 盐的水解 盐类的水解反应之所以发生，就是由于溶液中的盐的离子与水所电离出的H+及OH-生成弱电解质的结果[1]。 温度对盐类水解的影响与对它化学平衡影响一样[2]，加入酸或碱只能加快或抑制盐的水解，不能改变水解平衡常数，极化作用是影响盐类水解的主要因素。例如盐酸地巴唑在水溶液中受热可析出地巴唑碱沉淀，苯妥英钠遇水加热即产生白色沉淀[3]。 2.酯的水解 含有酯键药物水溶液，在H+或OH或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。 盐酸普鲁卡因的水解[4-5]可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羧苯甲酯类也有水解的可能，在制备时应引起注意。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱[6]，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 3.酰胺的水解 酰胺在一定条件下，可水解成羧酸和氨基化合物。青霉素分子由氢化噻唑环与??-内酰胺环并和而成, 二者构成青霉素分子的母核, 在母核上分别连有羧基和酰氨基侧链[7]。在酸、碱条件下青霉素会水解[8]。酶促反应的快慢也影响内酰胺的水解，pH、温度、底物浓度对酶促反应速度有影响，也就是影响内酰胺的水解[9]，例如碳青霉烯类抗生素作为抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素[10]。 4.其他药物的水解 奥沙利铂( oxaliplatin) 的化学名为( 反式-1R，2R-二氨环己烷) 乙二酸合铂( Ⅱ) ，是以反式-1R，2R-二胺环己烷( DACH) 为载体，乙二酸根( 草酸根) 为解离基团的铂( Ⅱ) 配合物[11]。奥沙利铂因含有乙二酸弱酸根和中心铂原子，在水中极易发生水解和氧化反应，生成无活性的产物，若水中有氯等亲核试剂则影响更大[12]。综合3 种水解机制可知，奥沙利铂水溶液是个复杂的系统，当草酸进行一级、二级水解后，暴露的中心铂原子会成为溶液中阴离子结合的对象。阴离子种类及浓度不同，所产生的中间产物或终产物亦不同。据此研究者将改善药物水解的方法归纳为以下的3 类: 调节溶液的pH 值; 形成新的奥沙利铂络合物，降低水分子的反应活性[13]。但所选择的添加物的功能又不是单一的. 加入碳水化合物也能螯合药物制备过程入的重金属离子。需要注意的是，奥沙利铂水溶液是个复杂的系统，阴离子加入及pH 值调节会影响系统内的平衡。因此添加剂的含量应是微量的，若加入量过多，则会造成水解平衡逆向反应增加，同样破坏药物的结构。故最适宜的浓度是能够将药物水解平衡所产生的DACH 部分保护起来，而不再促进其水解[14]。 药物的水解, 只有水的存在才能发生。因此, 对易水解的药物必须适当控制水的含量, 有的药物需制成固体制剂, 以防止水解[15]。有的易水解的固体药物制剂, 在湿空气中放置、表面吸附水蒸汽后也能使其水解。在以水为溶剂进行提取和精制药物时, 也要注意水解的可能性, 可选用部分或全部有机溶剂代替水, 以避免水解的可能性。 有