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CiRA ニュースリリース News Release 2017 年 8 月 1 日 京都大学 iPS 細胞研究所(CiRA) 大日本住友製薬株式会社 FOP における骨化を抑える方法の発見 〜FOP の異所性骨形成のシグナル伝達メカニズムの解明〜 ポイント  著者らの先行研究により、アクチビン A 注 1)による BMP 注 2)シグナルの異常活性化が進行性骨化性線 維異形成症（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva; FOP）の異所性骨化の原因であることがわかっ ていた  FOP 患者さん由来の細胞とアクチビン A を用いたハイスループットスクリーニングを実施し、mTOR 注 3)シグナルの活性化が異所性骨化を惹き起こすことを見出した  異所性骨化を抑える薬の候補としてラパマイシン注 4）を同定した １．要旨 日野恭介研究員（CiRA 増殖分化機構研究部門、大日本住友製薬株式会社）、戸口田淳也教授（CiRA 増殖分化機構研究部門）、池谷真准教授 （CiRA 未来生命科学開拓部門）らの研究グループは、FOP 患者 さん由来の iPS 細胞を使い、FOP の異所性骨形成のメカニズムを解明し、治療薬候補を見出しました。 これまでの研究から FOP は ACVR1 注 5）という遺伝子の突然変異がおこっており、そこにアクチビン A の 刺激が加わると異常な骨形成シグナル（BMP シグナル）が伝わり、異所性骨化が生じることがわかってい ました。本研究ではアクチビン A の刺激からなぜ異所性骨化が生じるのか、その分子メカニズムを解明す るとともに、治療薬候補を探索するために、FOP 患者さん由来の細胞から作った iPS 細胞を利用し、ハイ スループットスクリーニング注 6）を実施しました。約7,000 の化合物をスクリーニングし、mTOR シグナルが重 要であることを突き止めました。また、異所性骨化のモデルマウスでも mTOR シグナルの重要性を確認し ました。さらに、ACVR1 変異と mTOR シグナルを結びつける分子として、ENPP2 を同定しました。これらの 結果から、FOP の異所性骨化は、アクチビン A、ACVR1、ENPP2、mTOR の経路が主要因であることがわ かりました。また、骨化を抑えるためにはラパマイシンという薬剤が有効である可能性を示しました。 この研究成果は 2017 年 7 月 31 日 16 時(米国東部時間)に「The Journal of Clinical Investigation」で公 開されます。 ２．研究の背景 FOP は筋肉や腱、靭帯などの軟部組織の中に異所性骨とよばれる骨組織ができてしまう病気で、200 万 人に１人程度の割合、本邦内には約８０名の患者さんがいると言われている希少難病の一つです。著者 1 / 5 京都大学 iPS 細胞研究所（CiRA） CiRA ニュースリリース らのこれまでの研究により、この病気は骨形成を司る増殖因子である BMP の受容体の１つである ACVR1 遺伝子に突然変異が生じて変異型 ACVR1 へと変化することが原因であることがわかっています。 これまでに研究グループは、FOP 患者さん由来の iPS 細胞 （FOP-iPS 細胞）や、変異型 ACVR1 遺伝子 を修復した対照 iPS 細胞（resFOP-iPS 細胞）の作製に成功しています。また、iPS 細胞から間葉系間質細 胞 （induced mesenchymal stromal cells; iMSC）を経て軟骨へと分化させる方法も確立しており、FOP 細胞 では軟骨への分化能が亢進していることを確認していました（参照：CiRA プレスリリース 2015/03/13）。 さらにこれらの細胞を用いて、本来は別のシグナルを伝えるアクチビン A が、FOP 細胞では BMP シグナ ルを異常に伝達していることを明らかに