IBS的小剂量阿米替林疗法及其基因多态性 - 中国临床试验注册中心.DOC

阿米替林治疗腹泻型肠易激综合征的量效关系及与CYP2D6基因多态性的相关性研究 试验单位：申办单位：方案设计：肠易激综合征 （rritable Bowel Syndrome，）粪便性状和排粪习惯改变腹泻型型（）比最大郁症状、焦虑症状伴发率高且程度严重，就诊和肠镜检查次数多严重影响生活质量和增加医疗费用，逐渐成为消化医生的重点 阿米替林（AMT）为三环类抗抑郁药的代表性药物，剂量因抗胆碱能样抗组胺 1、小剂量阿米替林 早在上世纪70年代，Blashki等[8]就开始尝试采用较小剂量的阿米替林(75mg/d)治疗抑郁症。直到1998年，等展小(25-75mg/d)治疗IBS的前瞻随机双盲研究，患者自述整体症状缓解率作为疗效观察指标，12周组有效率为63显著优于安慰剂组的27使用治疗IBS患者，4周疗程结束后AMT组有效率为591%，安慰剂组22.7%）；但该研究样本量少，疗效评价指标单一，也未详细探讨AMT的治疗副反应。2008年，Vahedi等[5]使用超小剂量 (10mg/d)治疗腹泻型IBS患者，周AMT组整体有效率为68，显著优于常规组，且超小剂量副反应小，患者能耐受超小剂量Sohn等[6]开展(10mg/d)治疗IBS-D的多中心前瞻随机研究小剂量AMT治疗难治性腹泻型IBS随访研究，发现其能显著缓解患者的腹痛、腹泻、腹胀、排便不尽感等，小剂量（） AMT副反应及其严重程度与使用剂量密切相关。文献报道，阿米替林(75mg/d)的不良反应包括嗜睡口干（）、注意力不集中（）、镇静（）、直立性低血压（）、恶心呕吐（）、健忘（）、体质量增加（）、视物模糊（）、便秘（２）不良反应有口干例（）嗜睡例（），便秘例（），头晕例（），晨起乏力例（）Castro VM等[13]通过回顾性分析38397例服用抗抑郁药期间的心电图情况，发现阿米替林可引起QTc延长，且与AMT剂量呈正相关。Stefan[14]等分析了59名服用AMT患者的血药浓度及进行心电图检查，进一步发现阿米替林致QTc延长与阿米替林血药浓度呈正相关。 2、小剂量阿米替林 抗抑郁药临床疗效和副反应与血药浓度有关，而血药浓度则与性别、年龄、抽烟和基因多态性等因素有关。Ulrich等[15]认为AMT疗效与其血药浓度有关，且存在“浓度治疗窗”（最佳药物浓度在70-200ng/ml），血药浓度过高或过低都会降低临床疗效。阿米替林主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲替林，Franke等[16]指出阿米替林浓度（AT）与去甲替林浓度（NT）之比（AT/NT）可有效预测临床疗效，当AT≥NT时治疗有效率明显提高。 CYP2D6是肝脏CYP酶系中的重要氧化代谢酶，并具有基因多态性，其代谢表型分为超快代谢型(UMs)、快代谢型(EMs)、中等代谢型(IMs)、慢代谢型(PMs)超快代谢型(UMs)CYP2D6*4基因多态性与早期停药及更改其他治疗方案的关系，发现携带CYP2D6*4/*4基因型的患者在服用三环类药物过程中出现早期停药及更改其他治疗方案的风险是基因型CYP2D6*1/*1的5.77倍，可用于指导阿米替林的个体化治疗。 3、小剂量阿米替林 迄今AMT治疗IBS的确切机制尚不明确国外学者发现发挥作用剂量小于其抗抑郁的起效剂量，认为小剂量 AMT作用机制与其抗抑郁功能无关大剂量抗抑郁治疗不仅不能提高临床疗效，反而会增加药物的不良反应，这提示抗抑郁治疗IBS的目标在于凋节脑一肠轴非治疗相伴随的抑郁可能通过改善内脏敏感性抗胆碱能作用以及脑肠互动联系中不同水平的交互作用发挥特殊治疗作用 Poitras等[20]采用小剂量AMT（10-25mg/d）和心理疗法治疗IBS患者，发现AMT组直肠扩张时的疼痛阈值却明显降低Siproudhis等[22]进行一项随机双盲交叉试验12 例健康志愿者分别服用 AMT、氟西汀、安慰剂，服药后 4 小时候测量直肠顺应性、内脏的敏感性及肛门内压力的变化，发现直肠顺应性、内脏敏感性无明显，但是 AMT 减少上端肛门内压力及下段肛门内压力，因此认为 AMT 能够松弛肛门括约肌改变肛门内压力而不是改变内脏敏感性而发挥治疗作用 Morgan等[4] 对IBS患者使用治疗前后进行 在现有抗抑郁药中，AMT的抗胆碱能作用最强，其缓解IBS症状可能与减少胃肠道运动有关。我们发现小剂量 AMT 能显著改善健康志愿者的内脏敏感性及延缓口盲通过时间。VahediBouras等健康志愿者服用25-50mg/d）14天，可以延缓志愿者胃的固体排空，减轻其进食高热量液体食物后的恶心感，但是对胃容量并没有明显作用。 三、研究方案 1、研究对象 1.1入选标准：（1）腹泻型IBS诊断符合罗IV诊断标准，为反复发作的腹痛，病程6个月，近3个月内每个月出现症状≥3 d且伴以下3项中任意2项：便后