心肌重构及细胞信号转导通路分子机制.docVIP

心肌重构及细胞信号转导通路分子机制摘要：心肌重构是指心脏在外界因素如对缺氧或压力超负荷作用后出现的一系列组织细胞形态学的适应性变化，包括心肌细胞肥大、间质成纤维细胞的增生和胶原蛋白沉着。经研究发现心肌细胞上普遍存在着一些受体家族，它们接受信号并启动细胞内一系列信号转导通路，最终导致心肌重塑发生。近年来已经对引起心肌重塑的信号传递通路如有丝分裂激动蛋白激酶家族(MAPKs)、、磷脂酰肌醇3激酶通路以及血管紧张素Ⅱ引起心肌重构的信号转导通路的分子机制等进行了大量的研究。 关键词：心肌细胞受体家族； 心肌重构； 信号转导通路 【中图分类号】R329.24 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)09-0120-01 目前研究发现一些信号传递通路如有丝分裂激动蛋白激酶家族(MAPKs)、PTEN磷脂酰肌醇3激酶通路以及血管紧张素Ⅱ引起心肌重构的信号转导通路与心肌重构的发生紧密联系。本文即对几个主要的细胞信号转导通路特点以及它们与心肌重构中的关系。 1 丝裂酸活化蛋白激酶（MAPK）信号通路 1.1 定义:丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活。丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。 1.2 MAPK在心脏中的分布与心肌重构的关系:MAPK已发现存在于心室肌和心房肌细胞中。异丙肾上腺素、AngⅡ和生长因子、酸性FGF(aFGF)均可激活MAPK信号传导径路。Bogoyevitch等认为aFGF激活MAPK是由P1-3kγ介导。异丙肾上腺素通过调节钙离子内流激活MAPK，AngⅡ由G蛋白(主要为Gq)介导的AT1受体激活大鼠心肌的MAPK，虽然钙离子内流和PKC的激活均在AngⅡ介导的MAPK中起作用，但有研究认为起关键作用的是钙离子内流而非PKC。Lazou等在离体灌注的心脏模型上发现压力负荷过重及促心肌细胞肥大药物(TPA)可导致MAPK的激活。Yamazak等给培养的心肌细胞施加压力负荷后发现心肌细胞内的Raf-1，MEKK，MAPKK，MAPKs和P90rsk依次激活并导致心肌细胞体积增大(肥大)和蛋白质合成速率上升，该激活过程既可以是PKC依赖的也可以是非PKC依赖的。由此可见MAPK的激活是心肌细胞肥大和由收缩型向合成型演变的最后通路，与心肌重构及心衰的发生关系密切。 2 磷脂酰肌醇3激酶信号转导通路 2.1 定义:目前明确的肌醇磷脂代谢通路有两个：一是由磷酸脂酶C（PLCs）水解磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸，生成一种可以增加细胞内钙浓度的肌醇1，4，5三磷酸。同时其自身也降解为产生甘油二脂，通过丝/苏氨酸激活蛋白激酶C家族而将信号下传。二是磷脂酰肌醇3激酶（PI3Ks），可以磷酸化3－OH的肌醇磷脂中的肌醇环，生成单磷酸化结构（PtdIns(3)P）、双磷酸化结构（PtdIns(3，4)P2、和PtdIns-3，5－P2）以及三磷酸化结构[PtdIns(3，4，5)P3]的形式。然后这些磷脂结合到血小板－白细胞C激酶底物蛋白同源的蛋白结构域，并控制其活性以及亚细胞结构内的不同种信号转导分子的定位。 2.2 磷脂酰肌醇3激酶信号转导通路与心肌重构的关系:磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路具有调节细胞增殖、生存和分化等功能，过度表达PI3K可致心脏增大。PTEN是1997年发现的肿瘤抑制因子，在胚胎发育、细胞生长、分化、凋亡和迁移的调控中发挥重要作用。PTEN蛋白通过抑制PI3K/Akt的活性而调节细胞的生长，促进细胞凋亡。心肌细胞过度表达突变的PTEN或敲除PTEN基因可致心肌肥厚，并降低心肌的收缩性。Latronico等用在体转基因方法将激活的Akt转入大鼠心肌，发现缺血再灌注后Akt转基因大鼠较对照组心梗范围减少，但心肌组织以肥大增生为主要病理改变。PI3K/Akt信号通路激活，使心肌重构向不可逆转的方向发展，进一步恶化心功能。 3 血管紧张素Ⅱ信号转导通路与心肌重构的关系 3.1 血管紧张素Ⅱ来源及受体信号 3.1.1 心肌组织AngⅡ来源:心肌组织AngⅡ来源有二，一是来自循环，一是生于局部。来源于循环的AngⅡ人们认识已久，底物为肝脏产生的血管