抗精神病药及高催乳素血症.docVIP

抗精神病药及高催乳素血症【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0429-03 1抗精神病药所致高催乳素血症? 高催乳素血症(HP)系指由内外环境因素引起的，以催乳素(PRL)升高(＞25μg／L)，闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。从病理改变看，可分为肿瘤性高催乳素血症，产后型高催乳素血症，特发性高催乳素血症，医源性高催乳素血症。临床特点以闭经、不孕、溢乳为主要特点。HP在正常成人中发生率为0.4％，多半发生在妇女，偶见于儿童和青少年。以往，对女性出现闭经、溢乳者诊为闭经―溢乳综合征，直到1970年Frantz等才证明了人血液存在催乳活性物质。于1971年Hwang等发展了放射免疫测定PRL的方法，现已知这种综合征实由高催乳素血症引起的。HP是下丘脑―垂体失调所致内分泌疾病，其中最常见的原因是垂体催乳素瘤分泌过多PRL。由于血清PRL升高引起妇女卵巢功能紊乱而造成闭经、溢乳和不孕等，因此，HP现为妇产科医生所重视的疑难病症。? 抗精神病药所致高催乳素血症，属于医源性高催乳素血症。抗精神病药阻断多巴胺D2受体，引起催乳素脱抑制性释放。抗精神病药效价与高催乳血症反应之间有良好相关，效价越高，阻断多巴胺D2受体功能越强，高催乳素血症反应越强。当催乳素大于20μg/L时，可有或没有催乳素不良反应，如有，常为闭经。此时催乳素水平与催乳素不良反应无显著关系。但当大于200μg/L时，差不多总有催乳素不良反应。? 2抗精神病药物引起高催乳素血症的机制? 2.1催乳素与多巴胺：催乳素是垂体前叶分泌的多肽类激素，主要作用是引起并维持泌乳，在围生期内维持较高的水平。催乳素除了具有促进泌乳的功能之外，还和性腺的功能有关，小量的PRL对卵巢雌激素与孕激素的合成起允许作用，而大量的PRL则有抑制作用。男性在睾酮存在的条件下，PRL促进前列腺及精囊腺的生长，还可以增强黄体生成素（LH）对间质细胞的作用，使睾酮的合成增加。催乳素的分泌受下丘脑皮质调节系统调控，却不受靶组织的负反馈影响。下丘脑可释放催乳素抑制因子（PIF）与刺激因子（PRF）。抑制因子以多巴胺（DA）为主，催乳素的分泌主要受漏斗结节通路的多巴胺的抑制，多巴胺与泌乳细胞膜上的DA受体结合，抑制催乳素的分泌。催乳素有自身的短反馈，当PRL水平升高，它能增加正中隆起突触小体释放DA的量，从而使进入垂体的DA量增加，这是自身调节。催乳素的刺激因子主要包括促甲状腺激素释放激素（TPH）、血管活性肠肽（VIP）、血管紧张素Ⅱ、阿片类物质，能促进催乳素的分泌。? 2.2机制? 2.2.1对典型抗精神病药：典型抗精神病药对多巴胺能通路的阻断缺乏特异性，阻断了漏斗一结节DA通路的D2受体，刺激催乳素大量分泌。多巴胺（DA）假说认为，精神分裂症患者中枢DA功能亢进，血清PRL水平下降。现已证实垂体前叶PRL分泌细胞有DA受体。PRL的分泌受下丘脑一垂体漏斗结节DA能神经元的直接抑制性调节，DA拮抗剂PRL分泌增强。国内外研究报道，典型抗精神病药均能使血清PRL水平升高，药物的效价强度与血清PRL水平正相关。氯丙嗪对中枢DA能通路的阻断缺乏特异性,阻断结节漏斗DA通路的D2受体,刺激PRL大量分泌。另一方面，氯丙嗪和非典型抗精神病药奎硫平对DA各个受体亚型的作用不同。氯丙嗪对D2受体亲和力强，奎硫平对D?2受体亲和力相对弱，两种药对D?2受体作用的差异，可能是氯丙嗉引起血清PRL增加，而奎硫平引起血清PRL降低的原因。? 例外，舒必利为什么锥体外系反应较轻而高催乳素血症重。因为舒必利穿透血脑屏障的能力较差，故需较高浓度才能抗精神病。垂体腺位于血脑屏障外，而黑质一纹状体通路位于血脑屏障内，较高的舒必利血浓度能较大程度地阻断垂体D2受体，故高催乳素血症重；而入血脑屏障少，故阻断纹状体D2受体程度较轻，锥体外系反应较轻。? 2.2.2对非典型抗精神病药：一般来说，非典型抗精神病药物较少引起高催乳素血症，但因同时具有多巴胺、5-羟色胺拮抗功能，亦有升高泌乳素的作用。大多数非典型抗精神病药特异性只阻断中脑一边缘系统和中脑一皮质通路，对漏斗一结节通路几乎不阻断，但参与调节5-HT通路和受体而间接对催乳素分泌的影响。氯氮平能特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，而并不增加催乳素分泌。齐拉西酮无明显血清乳素水平增加，不导致性功能障碍，不引起闭经、溢乳和男子女性化乳房。奥氮平、齐拉西酮的高催乳素血症均少见。尚未发现阿立哌唑等引起催乳素升高。国外临床实验表明阿立哌唑不引起PRL水平增高[1]。阿立哌唑是一个具有较高亲和性的D2、5-HT??1A?受体部分激动剂，在DA高活性条件下，阻断D2受体，在DA低活性条件下，表现