抗体偶联药物的研究进展与质量控制.PDFVIP

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４，３４（４）：８５９４ ＤＯＩ：１０．１３５２３／ｊ．ｃｂ 檪檪檪檪檪檪檪檪殏 檪 殏 檪 檪 综　　述 殏檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏 抗体偶联药物的研究进展与质量控制 王　兰　夏　懋　高　凯 （中国食品药品检定研究院　北京　１０００５０） 摘要　抗体偶联药物（ａｎｔｉｂｏｄｙｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，ＡＤＣ）因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为 抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势，受到越来越多的关注。ＡＤＣ药物由单克隆抗体、高效 应的细胞毒性物质以及连接臂三部分组成，它将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相 结合，可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应，提高肿瘤治疗的选择性，还能更好地应对靶向 单抗的耐药性问题。与传统单抗药物相比，因其结构复杂，ＡＤＣ药物质量属性分析方法的建立具 有更大的难度和特殊性。对抗体偶联药物的研发现状、质量属性分析方法和挑战以及质量控制 要点进行了简要介绍，为ＡＤＣ药物的研究和质量控制提供参考。 关键词　抗体药物　抗体偶联药物　质量控制 中图分类号　Ｒ９１７ 　　利用抗体实现细胞毒性药物靶向递送的理念可追 发阶段，截止２０１３年１１月，已有３５个进入临床试验阶 ［１］ ［５６］ ? 溯至上世纪初 。随着基因工程技术、抗体制备技术 段（表１） 。 的成熟，以及新型化学连接技术的出现，近年来这一领 　　与传统的抗体药物或者细胞毒性药物相比，抗体 域取得了里程碑式的发展，并实现了药物的临床转化。 偶联药物具有更为复杂的结构和质量属性。抗体偶联 早在２０００年，Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ（商品名Ｍｙｌｏｔａｒｇ） 药物由两个部分即抗体和药物通过接头分子连接而 就已成为首个获得ＦＤＡ批准的抗体偶联药物，用于治 成。开发安全性高、疗效好的ＡＤＣ药物有赖于抗体、药 疗急性髓系白血病（ＡＭＬ），然而其ＩＩＩ期临床试验发现 物的选择，以及接头技术的优化三个方面的共同发展。 其具有肝毒性，并且与对照组相比疗效并不显著，Ｐｆｉｚｅｒ 同时，其复杂的质量属性对抗体偶联药物的质量控制 ［２］ 也提出了更高的要求。本文将就抗体偶联药物研发和 于２０１０年６月申请退市 。２０１１年８月，ＡＤＣ药物 Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ（商品名 Ａｄｃｅｔｒｉｓ）通过 ＦＤＡ批准， 质量控制的研究进展作一简要介绍。 同时它也是近３０年来首个 ＦＤＡ新批准的用于治疗霍 １　靶标与抗体选择 奇金淋巴瘤的药物和首个用于治疗罕见疾病系统性间 ［３］ 　　治疗靶标的选择是抗体偶联药物实现良好临床疗 变性大细胞淋巴瘤的药物 。２０１３年２月，另一个抗 体偶 联 药 物 Ａｄｏｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｅｍｔａｎｓｉｎｅ（商 品 名 效的重要因素。理想的靶标应该在肿瘤细胞表面表达 Ｋａｄｃｙｌａ）获ＦＤＡ批准用于治疗 ＨＥＲ２阳性转移性乳腺 数量相对较多，如ＡＤＣ药物Ａｄｃｅｔｒｉｓ的靶标ＣＤ３０在霍 ［４］ 奇金淋巴瘤ＲｅｅｄＳｔｅｒｎｂｅｒｇ细胞（ＲＳ细胞）高表达，在 癌 。这两个 ＡＤＣ药物的上市仅仅只是抗体偶联药 物研究热潮的缩影，目前，有约８０个ＡＤＣ药物处于研 正常的生理情况下，ＣＤ３０仅表达于激活的Ｔ、Ｂ细胞， 而静息的淋巴细胞和单核细胞以及