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内皮素及皮肤疾病关系探究进展内皮素（Endothelin,ET）是人体内一种含有21个氨基酸的血管收缩剂，广泛表达于人体的大部分组织。它也是迄今所知作用最强、持续最久的收缩血管的活性多肽，因1988年Yanagisawa等[1]在血管内皮细胞中首次发现而得名。近年发现，内皮素在皮肤组织中也有表达，在许多皮肤病中发挥了一定作用。本文就内皮素与皮肤病之间的关系综述如下。 1 内皮素系统概述 目前已发现[2]，内皮素系统包括ET-1、ET-2 和ET-3三种同分异构体，共有三类内皮素受体ETRA、ETRB、ETRC(Endothelin Receptor)和2种内皮素转化酶ECE-1、ECE-2(Endothelin Converting Enzyme)。 1.1 内皮素的同分异构体：内皮素有ET-1、ET-2和ET-3三种异构肽，分别位于人的6、1和20号染色体[3]。三种内皮素的氨基酸序列具有很高的同源性，它们都是由21个氨基酸残基组成的多肽，具有6个相同氨基酸残基组成的疏水性C末端，含有两个链内二硫键，分别位于1和15位及3和11位之间。人或动物在应激状态或诱导因素的激发下，ET基因表达出含212个氨基酸的前内皮素（prepro endothelin）,后者被特定的内肽酶剪切成为具有38个氨基酸残基的巨内皮素（big endothelin）,再由ECE从21位的色氨酸与22 位的缬氨酸之间切断，形成成熟的内皮素[4]。三种内皮素在不同的组织和细胞中表达不相同[5]。其中，ET-1主要表达在血管内皮细胞和平滑肌细胞、气管上皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、心肌细胞、脑神经元和胰岛中。ET-2主要表达在卵巢和小肠上皮细胞。ET-3主要表达在内皮细胞和小肠上皮细胞。同时，ET-3还介导着血管舒张剂NO和环前列腺素的释放。人皮肤组织中表达的内皮素主要是ET-1[6]。在生理状态下，ET的合成、释放量很低，正常人体内ET-1的浓度在0.2～5pg/ml之间。 1.2 内皮素的受体：内皮素受体有三种：ETRA、ETRB和ETRC。它们都是G蛋白偶联受体家族的成员。ETRA和ETRB是1990年由Arai和Sakurai首次克隆成功的。哺乳动物中只存在ETRA和ETRB,而ETRC于1996年从爪蟾黑素细胞中克隆得到。三种受体对各型内皮素的亲和力是有差别的。ETRA对三种异构肽的亲和力分别是ET-1≥ET-2＞ET-3，而ETRB对ET-1、ET-2、ET-3亲和力相同[2]。三种内皮素受体广泛分布在人体内各种组织和细胞中，但表达水平亦不同[7]。ETRA主要存在于心脏、主动脉和脑血管的平滑肌细胞（VSMC）中，发挥缩血管、促进细胞增殖和组织纤维化等作用。ETRB存在于内皮和血管平滑肌细胞中。ETRC则主要分布于内皮细胞。存在于内皮细胞的ETRB，通过刺激一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的释放间接引起血管舒张；存在于VSMC ETRB，有抑制细胞生长和血管收缩的作用，主要介导ET-1的清除。在人的皮肤组织中，ET-1和ET-3的结合部位（相应受体分别为ETRA和ETRB）已被定位于微血管和大血管、汗腺、上皮及毛囊中。Brenner等[8]通过RT-PCR检测比较角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞这四种人表皮细胞中ETRB基因的表达水平。他们得出结论：人黑素细胞和血管内皮细胞中有ETRB受体mRNA的表达，而另两种细胞中没有表达。 1.3 内皮素转化酶：已知的内皮素转化酶（ECE）包括两种：ECE-1和ECE-2，ECE-1起主要作用。ECE能特异性地破坏内皮素中氨基酸之间的肽键，使其断裂，完成巨内皮素向内皮素的转换。人的ECE在人体内分布广泛，它表达的主要部位是血管内皮细胞，在肾系膜细胞、神经细胞、肺泡、支气管上皮细胞、子宫平滑肌等处也有存在。ECE的分布与ECE mRNA、ET水平、ET受体的分布呈平行关系。Rafal等[9]通过动物实验发现，敲除ECE-1基因的小鼠会表现出没有ET-1/ETA 和 ET-3/ETB 传导通路。 2 内皮素的主要作用及机制 根据细胞的类型，内皮素可与不同细胞膜上的内皮素受体结合后，可以通过酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1、促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶A(PKA)和酪氨酸激酶这6条信号通路从而产生各种生物学效应。内皮素不仅具有收缩血管的作用，而且还有细胞因子样和激素样作用等多重功能。它能调节细胞间的相互作用，包括促有丝分裂、促血管生成、骨骼重构、对机体伤害感受器的激活作用、上皮细胞向间质细胞的转化、促浸润和癌细胞转移[10]。已有文献指出[2，11]，ET-1通过结合ETRB后激活黑素细胞膜上的G蛋白并启动细胞