原位凝胶探究进展及质量控制要点.doc

原位凝胶探究进展及质量控制要点（湖北中医学院 药学院，湖北 武汉 430065）?? 摘 要：目的：介绍原位成型凝胶（即型凝胶）的概念、特点、研究现状及质量控制要点。方法：对近年来国内外相关文献资料，以及实验研究遇到的问题进行归纳总结。结果：结合眼用原位成型凝胶具有独特的作用特点及优势，目前已建立了有效的质量控制方法。结论：原位成型凝胶具有良好的眼部应用前景，但这种新的给药系统的研究方法与传统眼用制剂有所不同。为了考察这种新剂型的安全性和有效性，建立有效的质量控制方法是很有必要的。关键词：眼用原位成型凝胶；温度敏感；pH敏感；体外释放；体内滞留? 中图分类号：R943文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）03-0141-02?? 眼部给药系统对于制药科学家来说是最有新意也是最有挑战性的给药系统之一[1]，传统的眼用制剂（溶液、混悬液、凝胶）有很多局限性，如眨眼造成眼角膜的主动消除，治病效率不确定，视力模糊等。但是原位成型凝胶（in Situ Forming Eye Ge1）在滴入眼中后因周围环境的改变而从原本的液体状态转变成具有粘-弹性的凝胶。过去的几年中，关于这种给药系统曾有温度敏感型、pH敏感型、离子诱导型等文献报道。各种类型的原位凝胶都有优点和缺点，所以在选择这种特殊的水凝胶的时候主要取决于主药本身的性质和临床使用的要求。这几种特殊的水凝胶都是通过提高药物和眼角膜的接触时间来达到提高生物利用度的。? 1 国内外研究现状? 国外在20世纪80年代就开始了眼用原位凝胶的研究[2]，目前FDA已批准的一个产品――阿奇霉素眼用原位凝胶，属于温度敏感型眼用原位凝胶。由INSITEVISION公司研制，使用了该公司的专利技术DURASITE。? 国内眼用凝胶的研究一直是制剂领域的热点[3]，目前已有多家研制单位开展眼用原位凝胶剂的临床研究，主要研究温度、pH敏感型眼用原位凝胶（in situ forming eye ge1），主要药物为抗生素和激素类，如妥布霉素原位（即型）眼用凝胶，用于眼睛的抗感染。? 2 基质的选择? 由于主药的性质不同，我们需要选择合适的高分子材料作为基质，才能完成不同作用机理的原位凝胶的制备。? 2.1 温度敏感型眼用原位凝胶? 温度敏感型眼用原位凝胶在贮存过程中是溶液状态，滴入眼中后由于周围环境温度的改变致使高分子溶液发生相的转变，形成凝胶。其中常见的温度敏感型眼用原位凝胶最常用的基质是泊洛沙姆（聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物），常见型号有泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。除此之外能作为温度敏感型眼用原位凝胶基质的还有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA）、聚乙二醇聚ε-己内酯多嵌段共聚物、纤维素类衍生物、多糖类衍生物等。Ma WD[4]等人使用了丙烯-聚丙烯酸的共聚物作为基质制作了温度敏感型原位凝胶，并对其流变学、体外释放试验和体内滞留时间试验进行了研究，其流变学和体外释放研究表明其药物释放速率随聚丙烯酸/丙烯的共聚物中分子量比例的减少而减少，但溶液的浓度会因此而增加，该试验也发现药物浓度对药物在该体系中的释放速度没有影响。? 2.2 pH敏感型眼用原位凝胶? pH敏感型眼用原位凝胶是由于高分子骨架中存在酸性或者碱性的官能团，当环境pH值发生变化时，这些官能团能从周围环境接收或者释放质子，发生电离作用，我们把含有大量这种电离官能团的高分子材料称作高分子电解质。阴离子高分子电解质聚丙烯酸（PAA）在pH值较高时离子化，溶胀率增大；而阳离子高分子电解质（聚甲基丙烯酸-N，N-二乙胺基乙酯）（PDEAEM）在低pH值环境下电离，溶解度增大[5]。亦即体内外pH值的不同使高分子溶液的pH值改变而诱发胶凝。常用的pH敏感型眼用原位凝胶所使用的基质有：卡波姆（聚丙烯酸）、聚卡波菲等。Jain SP[6]等使用多聚物卡波姆980NF为相转变基质，羧甲基纤维素（Methocel K100LV）使其延缓释放，用这两种辅料通过离子交换形成络合体系，制成的盐酸环丙沙星pH敏感型眼用原位凝胶，其对家兔眼部的刺激性实验显示无刺激性，且体外释放试验显示24h释放了主药的98%。? 2.3 离子型眼用原位凝胶? 多糖类的衍生物与眼泪液中大量的K+、Na+、Ca2+等阳离子络合后发生构象改变，在眼部形成凝胶。目前研究最多的辅料有：海藻酸钠、去乙酰结冷胶。Merck公司推出的马来酸噻吗洛尔眼用原位凝胶就是离子型眼用原位凝胶，已获得FDA的批准。? 3 研究方法? 新的给药系统的优势是显而易见的，但其实验方法和质量控制方法都需要进一步的研究，我们才能够保证药品的安全性和有效性。同传统制剂一样，原位凝胶也需要研究处方工艺、含量