周围神经损伤后雪旺细胞增生分子机制.doc

周围神经损伤后雪旺细胞增生分子机制[关键词]周围神经；雪旺细胞；分子机制 [中图分类号]R338　[文献标识码]A　[文章编号]1673-7210(2007)12(a)-025-02 周围神经损伤发生以后，机体会启动复杂且调节完好的程序来清除坏死组织及开始修复的过程。雪旺细胞(schwann cell.SC)在发生上起源于神经嵴，经过雪旺细胞前体→幼稚雪旺细胞→成熟雪旺细胞几个阶段，随后成串地沿着神经纤维生长、增殖并形成髓鞘，一个SC只形成一节髓鞘，而在无髓纤维。SC可以包裹不止一条轴突。SC在周围神经损伤后的作用是多方面的，周围神经损伤后神经再生的研究，在相当程度上可以归结为SC的研究。现对周围神经损伤后SC增生的分子机制简要综述如下： 1　华勒反应中的雪旺细胞 1850年Waller首先观察到，切断蛙的舌下神经和吞咽神经后，损伤平面以远神经纤维全长的轴突和髓鞘破坏，称之为华勒变性。华勒变性使神经支配的靶器官与神经元之间的联系中断，整个神经通路崩溃，随之而来的损伤神经的修复再生过程可以概括为三个方面：①损伤神经近段轴突的芽生与延伸。②再生轴突的再髓鞘化。③再生轴突与相应的靶器官重建突触联系。SC在华勒变性反应开始的一刻即参与损伤和再生的整个过程。神经损伤后SC立即开始分裂、增殖，其高峰出现在伤后第1～2周，以后快速回落。SC与巨噬细胞一同吞噬变性的轴突髓鞘，增殖的SC形成bungner带，引导再生轴突的生长。另外SC分泌表达多种生物活性物质如神经营养因子、神经细胞黏附分子等，除了诱导轴突的延伸、髓鞘化及神经的再支配。还能稳定外周胶质细胞网络，短暂的黏附有利于轴突芽生和新生轴突的髓鞘化。SC在周围神经损伤后的作用是多样性的，它们既具有吞噬功能，又有为神经再生提供支架和神经营养因子的作用，维持神经元的存活，引导轴突的有序延伸，促进轴突的髓鞘化和调节自身的生存和凋亡。 2　影响雪旺细胞增殖的分子机制 周围神经损伤后SC的增殖受多种因素影响，有关其可能的分子机制，很多学者对此进行了研究，简要介绍如下： 2．1　神经调节蛋白neure~’uhn(NRG) 它们是在结构上类似的多肽家族。有三种异构体：NRG-1、NRG-2、NRG-3。NRG的功能性受体是由ErbB受体酪氨酸激酶组成的。NRG激活ErbB受体酪氨酸激酶，经过接头蛋白Shc和Grb2将信号传递到下游的Ras/Raf/MEK/ERK激酶信号传递途径，调控细胞的基因转录，诱导广泛的生物学活性，参与神经系统的发育、损伤后SC的增殖和迁移等重要的生理活动，并影响髓鞘的形成。SC前体的存活依赖于FGF2和IGF，而成熟的SC则依赖于NRG来进行调节。对于ErbB2受体基因敲除的小鼠，会严重阻碍周围神经的髓鞘化，这种损害是无法修复的，提示NRG信号系统参与了SC的增殖和神经的修复过程。利用转基因和基因敲除的小鼠进行研究，发现NRG-1是SC分化和发育所必需的，同源缺失小鼠的胚胎可见SC前体数量明显减少及颅交感神经节的异常发育，NRG受体基因敲除以后，髓鞘形成会明显变薄，实验动物会出现共济失调、震颤，并有运动神经元和交感神经元的大量?失。 2．2　巨噬细胞 传统的观点认为，巨噬细胞在周围神经损伤及修复中的作用主要是参与吞噬、清除变性的轴突及髓鞘的碎片，事实上。巨噬细胞的作用远不止这些，还可能通过分泌某些活性因子(如癌调蛋白，oncomodulin)，影响SC的增殖活性，从而对神经再生产生影响。通过对两个月大小的C57BU6J小鼠静脉注射二氯亚甲基二磷酸脂质体，诱导巨噬细胞的损耗，在神经损伤以后的第1、2、3、5、7天，分别在体外和体内观察巨噬细胞和雪旺细胞增殖的情况，发现在华勒反应中巨噬细胞可以促进雪旺细胞的增殖。在雪旺细胞培养时加入巨噬细胞条件培养液，会使SC的分裂增殖加快，其原因是巨噬细胞导致SC内cAMP水平的升高，后者引起SC促分裂因子髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)表达的上调，从而表现出促SC增殖的效应。通过腹腔内注射二氧化硅200mg，产生巨噬细胞的功能抑制，10 min后制作双侧坐骨神经损伤模型，分别在术后第1、2、3、5、7、10天取远侧神经进行细胞培养和免疫组化染色，观察巨噬细胞功能状态和SC的增殖情况，发现巨噬细胞的功能抑制，使SC的增殖出现延迟。结果提示，巨噬细胞可以分泌某些活性因子，这些活性因子对雪旺细胞的增殖产生影响,但仍有其他因素参与雪旺细胞的增殖活动。 2．3　溶血磷脂酸和鞘氨醇-1磷酸盐 溶血磷脂酸(1ysophosphatidic acid，LPA)是一种细胞外的信号磷脂，对SC有广泛的作用，包括：促进细胞存活、肌动蛋白重组、髓磷脂基因表达等。研究