慢性阻塞性肺病治疗新药罗氟司特.docVIP

慢性阻塞性肺病治疗新药罗氟司特2010年7月，Nycomed公司开发的罗氟司特（roflumilast/Daxas）获得欧盟委员会批准，用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者。罗氟司特为磷酸二酯酶-4抑制剂，可以口服用药，是全球十数年来批准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型药效类别药物。 1客观需求 作为一种气道和肺部的慢性炎症性疾病，慢性阻塞性肺病已成为全球常见疾病和致人死亡的主要病因之一。慢性阻塞性肺病以不完全可逆的进行性气流受限为特征，绝大多数由吸烟、少部分由职业和环境污染所引起。慢性阻塞性肺病还常与心力衰竭和代谢综合征等密切相关，这些慢性共患疾病的存在可能会进一步加重慢性阻塞性肺病的临床表现。 迄今为止，尚无一药显示能够减缓或中止慢性阻塞性肺病的进展。现有的慢性阻塞性肺病治疗药物主要包括支气管扩张剂及由支气管扩张剂和吸入用皮质激素组成的复合制剂等，它们均能提供症状缓解作用。支气管扩张剂是慢性阻塞性肺病一线治疗药物，其中尤以吸入用β2-肾上腺受体激动剂如GlaxoSmithKline公司的沙美特罗（salmeterol/Serevent）、Novartis和Astellas两公司的福莫特罗（formoterol/Foradil）、Novartis公司的因达特罗（indacaterol/Onbrez）及吸入用抗胆碱能药物如Boehringer Ingelheim和Pfizer两公司的噻托溴铵（tiotropium bromide/Spiriva）最为常用。但对重度慢性阻塞性肺病且具疾病恶化史的患者，临床上通常给予吸入用皮质激素和长效β2-肾上腺受体激动剂复合制剂进行治疗，以期缓解症状并减少疾病恶化频率。茶碱（theophylline）是一弱支气管扩张剂，同时也拥有非选择性抑制磷酸二酯酶等活性，有时亦被用于治疗慢性阻塞性肺病。不过，因治疗窗狭窄且会与其它药物发生相互作用，茶碱的实际应用受到很大的限制。 2作用机制 磷酸二酯酶为一组至少包括11种亚型酶的酶族，具有催化分解信使分子环腺苷酸和（或）环鸟苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎症和免疫细胞中的一种主要环腺苷酸代谢酶，而磷酸二酯酶-4抑制剂则有包括抑制炎症介质释放和抑制免疫细胞激活在内的广泛抗炎活性。此外，磷酸二酯酶-4抑制剂也已在动物气道炎症模型中显示具有治疗效应。在此背景下，一些磷酸二酯酶-4抑制剂开始进入了用于治疗气道炎症疾病如慢性阻塞性肺病和哮喘等的临床研究，其中罗氟司特成为在全球范围内获准上市的第一个磷酸二酯酶-4抑制剂。 罗氟司特及其主要活性代谢物罗氟司特-N-氧化物都是强力的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，体外均能抑制人免疫细胞激活而抑制其释放炎症性介质。罗氟司特已在动物气道炎症模型（包括长期暴露于烟草氛围）中显示有效，并在对慢性阻塞性肺病患者进行的初步临床观察中被发现能够减少痰中的中性粒细胞和嗜酸性细胞数。 3研究数据 罗氟司特以一日1次口服0.5 mg方案用药，治疗慢性阻塞性肺病的安全性和有效性已得到数项随机、双盲、安慰剂对照临床试验的确认。其中两项1年期的研究合计包括3 091例重至极重度慢性阻塞性肺病患者，他们都符合如下入选标准：使用支气管扩张剂后的每秒用力呼气容积（FEV1）≤50%预测值（与性别、年龄和身高有关）、长期咳嗽和多痰（慢性支气管炎）且在前一年中至少发生过1次确诊的疾病恶化。研究允许受试者使用长效β2-肾上腺受体激动剂或短效抗胆碱能药物；若必需，还可使用“援救药物”沙丁胺醇（salbutamol, albuterol）。但研究禁止受试者使用吸入用皮质激素、噻托溴铵和茶碱。研究的主要终点是使用支气管扩张剂前的FEV1和中至重度疾病恶化率的变化。 对这两项研究的合并分析结果显示，使用罗氟司特治疗能较安慰剂显著改善慢性阻塞性肺病患者的肺功能，提高使用支气管扩张剂前FEV1平均达48 mL。此外，罗氟司特和安慰剂两组在1年内的中度（需予全身用皮质激素治疗）或重度（必须住院治疗和（或）导致死亡）疾病恶化发生率每年每患者分别为1.14和1.37次，即罗氟司特治疗患者的年中至重度疾病恶化风险降低了17%。 在更早些时候，罗氟司特还完成了一项与上述两项研究设计相似的临床试验。该试验共包括1 513例重度慢性阻塞性肺病患者，他们在使用支气管扩张剂后的FEV1≤50%预测值，但对是否存在慢性支气管炎和疾病恶化史未作限定。研究允许受试者使用吸入用皮质激素，但禁止使用长效β2-肾上腺受体激动剂和茶碱。研究结果显示，罗氟司特能较安慰剂显著改善患者的肺功能，提高使用支气管扩张剂后FEV1达平均39 mL。不过，该研究没有发现使用罗氟司特治疗可以降低疾病恶化率。 罗氟司特也已以中至重度慢性阻塞性