氨苯砜凝胶治疗寻常性痤疮有效性及安全性.docVIP

氨苯砜凝胶治疗寻常性痤疮有效性及安全性痤疮是常见皮肤病，通常出现在青春期，可持续到成年。痤疮的临床表现主要为炎性皮损如丘疹和脓疱以及非炎性皮损如开放性粉刺(黑色粉刺)和闭合性粉刺(白色粉刺)，致病原因包括毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌、皮脂分泌和炎症等。 痤疮治疗有多种选择，其中外用药有过氧化苯甲酰、外用维A酸类药物(阿达帕林、他扎罗汀、维A酸、异维A酸)和外用抗菌药(克林霉素、红霉素、壬二酸)等；全身用药有强力霉素、红霉素、米诺环素，四环素以及激素类药物(口服避孕药)和口服异维A酸等。起初治疗可用过氧化苯甲酰、外用抗生素、外用维A酸或联合使用这些药物。 1　氨苯砜 氨苯砜是一个60多年前化学合成的砜类化合物，具有抗炎和抗菌活性，先前已在临床上用于治疗麻风病。氨苯砜也可有效地治疗因异常中性粒细胞和嗜酸性细胞聚集所致皮肤病，如持久隆起性红斑等。 在异维A酸上市之前，小型临床观察即发现口服氨苯砜治疗结节性痤疮有效，但潜在的全身性毒性阻碍了该药用于治疗痤疮。氨苯砜的副反应主要由其细胞色素P450酶的代谢产物N-乙酰氨苯砜和羟胺氨苯砜引起，具体包括高铁血红蛋白症、溶血和致命的粒细胞缺乏症等。对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者，氨苯砜导致溶血的可能性更高(2倍)。许多年来，研究人员一直在探索开发氨苯砜的外用制剂以期用于治疗痤疮，同时减少口服氨苯砜相关血液学副反应。由于氨苯砜在水溶剂中完全不溶，故直到最近氨苯砜的5％凝胶才开发成功，并获得美国FDA批准，用于治疗寻常性痤疮，商品名为Aczone。 2　短期安全性和有效性 两项为期12wk的随机、双盲、Ⅲ期临床研究评价了氨苯砜凝胶对轻度、中度或重度寻常性痤疮患者的有效性。两项研究的设计相同，在美国和加拿大的103个临床中心进行，患者经随机指定分别用氨苯砜凝胶或凝胶基质(安慰剂)一日2次治疗。 在研究中，入选患者在基线时有20～50个炎性皮损和20～100个非炎性皮损，但剔除了有严重毛囊性痤疮或已发展为节结性痤疮的患者。研究于基线、第2周、第4周、第6周、第8周和第12周时各进行1次疗效评价，治疗成功定义为总的痤疮评价评级(GAAS)为0(没有)或1(很少)且在12wk时炎性皮损数、非炎性皮损数、总皮损数3项中至少有2项平均皮损明显减少。研究还在基线和第12周时分别抽血进行血液学和化学分析。对所有参试者均筛选是否存在G6PD缺乏。 对两项研究的合并分析显示，在12wk时，用氨苯砜凝胶治疗的患者比用凝胶基质治疗的患者更趋向于治疗成功(40.5％和32.8％，P0.001)。氨苯砜凝胶治疗患者的非炎性和总皮损数在12wk时也明显减少(P0.001)，炎性皮损数减少更大。 所有治疗组的不良反应发生率相似：氨苯砜凝胶治疗组为58.2％，凝胶基质治疗组为56.8％。最常见的用药部位不良反应是干燥和红斑，但其中相当多数是由凝胶基质本身引起的。氨苯砜凝胶治疗组与凝胶基质治疗组患者的未用药部位不良反应发生率分别为31.2％和32％，常见的是鼻咽炎和头痛。所有受试者(包括44例G6PD缺乏患者)在12wk时的血红蛋白或其它实验室检查值无明显变化。 3　长期安全性 为评价氨苯砜凝胶治疗寻常性痤疮的长期有效性和安全性，研究者对506例痤疮患者进行了为期12个月的非对照、开放性、多中心研究。基线值：受试者12岁或12岁以上，至少有20个炎性皮损。有严重囊肿性痤疮或多于3个结节的患者剔除。辅导患者在脸、肩或胸有痤疮的区域每日2次涂抹氨苯砜凝胶。在基线、1、3、4、6、9和12月时检查。痤疮皮损数相对于基线减少为有效。安全性评价包括不良反应报告、身体检查和实验室检查。在基线、1、3、6、9和12月时分别抽血分析血细胞数、化学指标、血浆氨苯砜和N-乙酰氨苯砜的浓度。 有340例患者完成了12个月的研究，其中5例为G6PD缺乏患者。中止研究的主要原因是失去随访(79／506)和自愿退出(59／506)。患者平均用药253d，平均每日用药1.35g。从基线至第12个月，皮损数减少百分率最高的是炎性皮损，减少58.2％(P=0.002)；非炎性皮损数减少19.5％；总皮损数减少49.0％(P=0.002)。 与治疗有关的用药部位不良反应发生率为8.2％。常见的未用药部位不良反应主要为头痛和鼻咽炎，发生率分别为20.2％和15.4％。 实验室检查显示，血液学和生化参数都无明显变化。5例G6PD缺乏患者的血红蛋白水平在整个研究过程中维持在正常水平。在第1个月和第12个月，平均氨苯砜血浆浓度分别为11和7.5ng／mL，平均N-乙酰氨苯砜血浆浓度分别为4.5和3.2ng／mL。 4　药代动力学 为了评价外用氨苯砜凝胶全身性吸收作用(以