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NSAIDs的不良反应 北医三院药剂科 段京莉 引言 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。 预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！ NSAIDs百年历程 近年撤市的NSAIDs 1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、 1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、 1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、 1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac) 2004年9月30日因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。 其他药物发展史上是极为罕见的。 NSAIDs的不良反应 胃肠道不良反应 血小板功能和出血 心血管不良反应 肾功能损伤 肝功能损害 变态反应 其它 NSAIDs引起的胃部病变 1. 胃部不适 2. 有症状的胃溃疡 3. 重度GI副反应(PUB) － 穿孔(perforation) － 溃疡(ulcers) － 出血(bleeding) NSAIDs造成的溃疡发生率约20% COX-2 假说 (1990s) GI Outcomes With Coxibs: Study Designs GI Outcomes of VIGOR Study GI Outcomes of CLASS Valdecoxib vs 非选择性 NSAIDs 有显著临床意义的上消化道事件 Frequency of Endoscopic Ulcers at 1 WeekHealthy Patients ?65 Years 传统NSAIDs对小肠造成的损伤逐渐被重视 2004年6月EULAR报道： 传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤—小肠多发狭窄的风险 NSAIDs and Small Intestinal Damage NSAID-Induced Lesions 胶囊内窥镜试验二级终点(mITT) 患者使用Rofecoxib 和 Naproxen后每100人年的下消化道事件发生率 COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗? 相对胃肠道副反应减少, 但绝对数却上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8% NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人 大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2 mRNA表达， COX-2抑制剂可延缓愈合； 大鼠实验性结肠炎组织： COX-2 mRNA增加3-6倍； 敲除COX-1的大鼠： 无胃肠生理学异常， 无肉眼和镜下胃损伤， 吲哚美辛诱发的胃病变比对照组轻， 可明显减轻AA的炎症反应。 对于那些对乙酰氨基酚疗效不佳的患者，应口服最低有效剂量NSAIDs（COX-2或非选择性NSAIDs ）并采用最短疗程。 对于存在胃肠高风险的患者，应该 使用选择性COX-2抑制剂 联合使用非选择性NSAIDs和胃粘膜保护剂 这些方案均降低NSAID相关的症状性溃疡的发生（50%-90%） 选择性COX-2抑制剂； NSAIDs+质子泵抑制剂（PPIs）； NSAIDs+H2拮抗剂； NSAIDs+米索前列醇； 考虑到成本效益，在预防GI事件（穿孔、溃疡或出血）成本方面，昔布类也许比合用GI保护剂更经济实惠 尽管，与非选择性NSAIDs相比，所有的方案需要额外的花费，对于那些GI出血的高危人群来说，这样花费更加符合成本效益的要求。 一氧化氮释放型非甾体抗炎药 主要机制： 1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作用； 2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。 拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs ，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。 选择