项目名称儿童孤独症的遗传基础及其致病的机制研究首席科学家夏.doc

项目名称： 儿童孤独症的遗传基础及其致病的机制研究 首席科学家： 夏昆 中南大学 起止年限： 2012.1-2016.8 依托部门： 湖南省科技厅 教育部  一、关键科学问题及研究内容 （一）拟解决的关键科学问题 已有的研究显示，孤独症具有高度的临床异质性。由于缺乏明确的疾病相关生化、病理、影像学等指标，孤独症的诊断均以行为障碍为依据。目前国际上孤独症诊断评价的最佳工具被认为是ADOS和 ADI-R，但在国内并未被推广。孤独症的病因至今不明。流行病学调查显示孤独症的遗传度高达90%。近年来，通过染色体核型分析、连锁分析、GWAS、全基因组CNVs研究，已鉴定了多个相关的位点和易感基因，但由于孤独症高度的表型和遗传异质性，这些位点或基因很少能够被重复验证。此外，即使是已经发现的遗传变异，也只能解释10-20%的患者。环境因素也被认为是孤独症的主要病因之一，但由于缺乏系统的调查与研究，至今尚未发现确切的与孤独症发生有关的环境因素。最近几年，关于孤独症的神经生物学机制研究取得了一些重要的进展，对多个孤独症高度相关基因的功能研究表明，神经发育、神经元可塑性、突触连接功能、神经环路的异常可能是孤独症发生的重要分子机制。但总体而言，关于孤独症的分子致病机制研究还处于早期阶段，易感基因究竟通过什么机制参与疾病的发生、发展，其中所包含的调控机制是什么仍然是当前孤独症研究的重大问题。 根据目前的研究现状，我们提出2个需要解决的科学问题： 1、孤独症的遗传学基础：已有的研究显示，孤独症的易感位点或基因很难被重复验证。我们认为其根本原因在于孤独症具有高度的临床异质性，同时缺乏有效的疾病相关生化、病理、影像学等特征及临床内表型和亚型分类，导致孤独症易感基因研究中入组样本实际存在较大的不同质性。此外，多数研究以ASD、而不是典型的孤独症患者为研究对象，进一步导致了研究样本的不同质性。而决定其不同质性的主要原因是由于孤独症的遗传基础较非常复杂，染色体异常、CNVs、罕见基因变异、GWAS发现的常见变异等均与孤独症有关。尽管近年来孤独症的遗传基础研究取得了很大的进展，但将所有已发现的遗传因素合并起来，也仅能解释10-20%的孤独症患者。因此，进一步鉴定孤独症的易感基因、确定不同类型变异在疾病发生中的贡献度仍然是阐明孤独症遗传学基础的重要问题。通过鉴定孤独症临床内表型，进行临床亚型分类，并在此基础上鉴定易感基因是解决这一问题的关键。 2、孤独症的神经生物学机制：已有研究表明，神经发育、神经元可塑性、突触连接功能以及神经环路的异常似乎是导致孤独症发生的重要原因。然而，现有的研究尚未阐明孤独症发生、发展过程中神经元的生物学特征和功能、以及神经环路等的改变及相关调控机制。在疾病发生中，除了已知的少数通路之外，还有哪些分子、通过什么信号途径、生物学通路和调控机制来参与疾病的病理过程尚属未知。此外，由于遗传基础复杂，至今没有一个合适的孤独症动物模型，从而制约了疾病的发病机理研究进程。因此，在准确鉴定孤独症易感基因的基础上，选择合适的模型和策略开展神经生物学研究是阐明其发病机理的关键。 （二）主要研究内容 根据孤独症的研究现状及拟解决的科学问题，我们提出如下科学假说：孤独症具有明显的遗传易感性，与其相关的遗传基础主要分为两类：一类是以SNPs等常见变异为代表的潜在背景基因，另一类是以染色体异常、新发CNVs和罕见基因突变等为代表的主效基因。两类基因是疾病发生共同的遗传基础，并且在环境因素以及表观遗传异常的作用下造成神经发育、神经元可塑性、突触连接功能和神经环路异常，最终导致孤独症表型的出现。 图1 研究假说示意图 具体研究内容包括以下四个方面： 1、鉴定孤独症的临床表型和内表型：由于尚未发现特定的孤独症病理学特征，目前的诊断仅依赖ADOS，ADI-R等行为学量表，与其他神经精神疾病不同的是，孤独症高度的表型异质性加大了临床诊断的难度。本项目将充分发挥项目组孤独症临床实践和临床基础研究国内领先的优势，在建立孤独症临床和遗传资源库的基础上，详细鉴定孤独症的临床特征，特別注重孤独症患儿的社交障碍、语言障碍、刻板行为等核心症状，并利用生化、电生理、脑成像等技术发现潜在的内表型，建立孤独症核心症状等表型和内表型数据库，为诊断提供客观指标，为孤独症的病因学研究、特别是基于特征表型的样本入组提供科学支撑。 2、孤独症的遗传学基础研究：过去近十年的遗传学研究已鉴定了数十个孤独症易感位点或基因，并在某些基因中发现了高致病效应的罕见突变。孤独症的遗传度在90%以上，但已发现的遗传因素只能够解释10-20%的患者，因此孤独症的遗传基础在很大程度上还没有阐明。而且由于孤独症高度的表型异质性，针对某种临床亚型或内表型的遗传基础也很少有人探究。本项目将利用全基因组关联研究寻找孤独症的常见变