微小rna-17～92簇仍是未解之谜刘晓燕谷文静张新毅赛岩包头.doc

微小RNA-17～92簇 仍是未解之谜？ 刘晓燕 谷文静 张新毅 赛岩 （包头市肿瘤医院，内蒙古，014030） 摘要：微小RNA（miRs）属于小分子非编码RNA，通过与靶RNA结合调控基因表达，从而导致翻译的抑制或降解。多顺反子微小RNA簇包含7个成熟的微小RNA（miR-17-5p和-3p，miR-18a，miR-19a和b，miR-20a和miR-92a），它们与肿瘤发生密切相关。同时，该基因簇的其他功能也陆续被发现，比如对造血作用和免疫功能的调控。最近，功能性缺失性研究发现，miR-17～92簇在心脏和肺脏的发展中起关键作用，而且该簇编码的单个微小RNA，如miR-17和miR-92a，分别控制肺脏的发展和产后新生血管形成。本文将总结miR-17～92簇在健康和疾病中发挥的功能，讨论其特异性的作用，以及该簇编码的单个miRNA的靶点。 关键词：微小RNA，癌症，血管，炎症 中途分类号：R73 多顺反子微小RNA-17～92簇位于人13号染色体，编码7个成熟微小RNA（miRNA），即miR-17-5p (miR-17)，miR-17-3p，miR-18a，miR-19a，miR-20a，miR-19b和miR-92a，这些微小RNA被转录为一个共同原初转录本。有研究发现基因簇的表达与癌症发病机制相关，这些研究引发了人们对miR-17～92簇的关注[1]。同时，研究者陆续发现该基因簇的其他功能，例如对造血作用和免疫功能的调控，最近的研究还发现该基因簇参与心肺系统，这些研究表明miR-17～92簇在健康与疾病中控制着多种过程。 miR-17～92簇与癌症发病机制 有研究发现，在B细胞淋巴瘤细胞系中，编码miR-17～92原初转录本的C13orf25基因通常过表达，这些研究成为miR-17～92簇参与肿瘤发生的最初证据[2]。后续的研究发现[3-4]，在不同类型的实体肿瘤中miR-17～92及其类似物的表达都增强，如肺癌细胞系和患者的肿瘤组织，慢性粒细胞白血病CD34+细胞，以及带有myc重排的淋巴瘤等。 He L等发现[5]，由miR-17～19b组成的缺失簇的过表达加速了Eμ-myc诱导的B细胞淋巴瘤的发生和发展，这些研究证实了miR-17～92簇的致癌作用。在体外，完整的miR-17～92簇的过表达促进肺癌细胞的生长，与该基因簇的致癌活性一致，miR-17～92簇的转录可被原癌基因c-myc或Ras与c-myc的复合物直接激活。该基因簇在表达Ras的肿瘤中的过表达进一步表明了其对肿瘤血管生成的促进作用[6]。 尽管有广泛的证据显示miR-17～92簇的表达在恶性血液病和肺癌中过表达，而且实验表明该基因簇的过表达促进肿瘤的生长，其他的研究却发现在卵巢癌，乳腺癌和黑色素瘤的患者中，编码miR-17～92簇的DNA区域是缺失的[7]。这一发现与某些实验研究一致，这些研究表明miR-17的特异性过表达抑制了肿瘤细胞的增殖，说明在肿瘤中miR-17～92的功能依赖于具体的相互作用关系。 miR-17～92簇与免疫系统 研究发现miR-17～92簇参与淋巴瘤的发展，在此基础上，人们开始研究该基因簇在发育和成年过程中对免疫细胞功能的影响。miR-17～92簇的转基因过表达特异性地促进B细胞和T细胞的增殖和存活，从而导致小鼠淋巴增生性疾病和自身免疫病[8]。研究者鉴定了两种肿瘤抑制物，分别是促凋亡蛋白Bim和磷酸酶PTEN，它们是重要的功能靶点，介导增生性疾病和自身免疫病的表型。此外，miR-17～92还能够抑制细胞周期抑制物p21在B细胞淋巴瘤细胞系中的表达[9]。在这些功能增加型研究之后，Ventura等人开展了功能确实型研究，表明在小鼠中miR-17～92簇组成型缺失会造成B对细胞发育的抑制，提高Bim的水平，从而导致凋亡的增加[10]。值得注意的是，在对成年小鼠使用miR-17～92缺陷型细胞进行造血重建后，研究者发现成熟的B细胞而非祖B细胞特异性地减少了，其他造血细胞的数量没有变化。前体B细胞在miR-17～92缺陷型小鼠中的存活率降低，这很容易让人联想到在早期B细胞前体中缺乏miRNA加工酶Dicer的小鼠中所观察到的表型[11]。然而，考虑到该簇的过表达显著地影响T细胞的增殖，在miR-17～92缺陷型小鼠中所观察到的对B细胞特异性的影响却是出乎意料的。 miR-17～92簇与发育 通过miRNA簇特异性缺陷型小鼠，Ventura等人对miR-17～92簇及其类似物miR-106a～363和miR-106b～25的功能进行了细致的研究。miR-106a～363簇和miR-106b～25