用于肝脏疾病研究的人源化小鼠模型概述-中国试验动物学报.doc

综述 进展 用于肝脏疾病研究的人源化小鼠模型概述 任晓楠，周晓辉( （上海市公共卫生临床中心，上海 201508） [摘要] 肝脏疾病是危害人类健康的重要疾病之一，合适的小动物模型的缺乏在很大程度上制约了肝脏疾病的相关研究。人源化小鼠作为重要动物模型之一，在肝脏疾病的研究中有巨大的应用价值。本文对早期的uPA小鼠、FAH小鼠、TK-NOG小鼠和近年来的AFC8小鼠等几种应用较为广泛且有代表性的人源化小鼠模型及其在肝脏疾病研究中的应用进行了对比分析，阐述了它们各自的模型原理和优缺点，以期对人源化小鼠应用于人类肝脏疾病的研究具有较为直观的认识。 [关键词] 人源化小鼠；肝脏疾病；人肝嵌合 【中图分类号】Q95-33 【文献标识码】A 【文章编号】1005-4847(2014)05-0095- Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2014.05-021 Humanized mouse models for liver disease research：REN Xiao-nan, ZHOU Xiao-hui (Shanghai Public Health Clinical Center, shanghai 201508, China) [Abstract] Liver diseases post great threats to human public health globally. Lacking of appropriate small animal models largely impeded the translational studies on human liver diseases, especially on viral hepatitis and related cirrhosis, hepatocellular carcinoma, etc. By human hepatocyte transplantation, the liver-humanized mice have significantly contributed to the researches of human liver diseases. This review summarizes the currently widely used and representative humanized mouse models, including uPA, FAH, TK-NOG, AFC8 mice and their applications in studies of human liver diseases. [Key words] Humanized mice; Liver disease; Human-mouse liver chimeric model [基金项目]上海市科技发展基金实验动物研究项目（项目编号12140900300）；上海市卫生和计划生育委员会科研课题（项目编号20144Y0073）；上海市公共卫生临床中心中心科研课题面上项目（项目编号2014M08）。 [作者简介]任晓楠（1986-），女，硕士，从事肝炎肝病相关动物模型研究，E-mail:renxiaonan66@126.com [通讯作者]周晓辉（1971-），男，副教授，E-mail：zhouxiaohui@ 肝脏疾病是威胁人类健康最严重的疾病之一，其中又以病毒性肝炎最为广泛[1]。据世界卫生组织和国家卫生计生委报道，全球目前约有3.5亿人属于乙型肝炎病毒携带者，其中中国约有1.2亿人[2]。此外，肝纤维化、肝硬化和肝癌等病种的危害也相当严重。由于人类肝脏疾病的复杂性，往往需要借助外界动物模型进行研究，合适的小动物模型的缺乏，在很大程度上限制了人类肝脏重大疾病的转化医学研究[3-5]。 近年来人源化小鼠及人肝嵌合体小鼠模型的建立为人类肝脏疾病的研究提供了新的方向。人源化小鼠模型是指带有功能性的人类基因、细胞或组织的小鼠模型，作为人类疾病体内（in vivo）研究的活体替代模型，其在人类各类疾病的研究中发挥着非常重要的作用[6]。人肝嵌合体小鼠模型则是在免疫缺陷小鼠的基础上建立的带有人类肝细胞的感染模型，该模型利用转基因或基因敲除技术使内源性肝细胞损伤死亡，创造移植外源人肝的条件而形成嵌合体小鼠。由于嵌入了人肝细胞，人肝嵌合体小鼠模型可以模拟人类自然感染肝炎病毒的过程，在动物水平模拟人肝细胞反应，从而使肝脏疾病研究更加深入。现将有关肝脏疾病的人源化小鼠模型研究进行综述。 1 Alb-uPA小鼠模型 1.1 模型简介 1990年，Dr Brinster’s团队研究出了一种转基因小鼠，这种转基因小鼠携带了小鼠的尿激酶纤维蛋白溶酶原活