非同源末端连接修复相关因子对dna损伤修复调控及肿瘤治疗作用的.pdf

中国药理学与毒理学杂志2015年8月第29卷第4期 ChinJPharmacolToxicol，Vol29，No4，Aug2015 ·607 · 非同源末端连接修复相关因子对DNA损伤修复调控及 肿瘤治疗作用的研究进展 李蔚蔚，孔金昕，漆永梅，黄德军 （兰州大学生命科学学院，甘肃兰州730000） 摘要：细胞在内源性或外源性因子的胁迫作用下会产生各种损伤，包括遗传物质DNA的双链断裂 （DSB）。非同源末端连接 （NHEJ）是哺乳动物细胞中DSB损伤修复的一种主要机制。NHEJ过程中一些 主要因子如DNA依赖性蛋白激酶、DNA交联修复蛋白1C、X射线修复交叉互补蛋白4/DNA连接酶Ⅳ和X 射线修复交叉互补蛋白4类似因子对DNA损伤修复 （DDR）具有重要的调控作用，其中任何一种因子的 改变都会影响DDR的效率。此外，NHEJ相关因子与肿瘤发生息息相关。本文针对NHEJ相关因子调控 DSB修复方面的研究作一简要综述，并对NHEJ修复相关因子在肿瘤治疗中的研究进行总结。 关键词：DNA依赖性蛋白激酶；DNA双链断裂；DNA断端接合修复；DNA损伤修复 中图分类号：R394.6 文献标志码：A 文章编号：1000-3002-（2015）04-0607-07 DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2015.04.012 DNA是生物细胞储存遗传信息的重要物质，它 menting4，XRCC4）、DNA连接酶Ⅳ（DNAligase 的完整性和稳定性对于细胞的存活具有重要意 Ⅳ，LigⅣ）和XRCC4类似因子（XRCC4- likefac⁃ ［5-6］ 义。很多因素包括外源性的离子辐射、紫外线、化 tor，XLF）等因子构成的通路 。修复的基本过程 学物质和内源性的DNA复制及重组过程中的失误， 包括三个步骤：首先，DNA- PK调节亚基Ku识别并 ［1-2］ 都能对DNA造成损伤 。其中，DNA双链断裂 结合到DNA断裂末端，将DNA-PK催化亚基(DNA- （DNAdouble-strandbreaks,DSB）是最严重的一 dependentproteinkinasecatalyticsubunit，DNA- ［1］ 种损伤类型，能直接导致细胞的癌变或凋亡 。 PKcs)招募过来形成具有全酶活性的DNA- PK；然 针对这些损伤，细胞也进化出一系列完整而精确的 后，artemis被募集并与DNA- PKcs形成复合体， ［2-3］ 修复机制，以防止癌症的发生或细胞死亡 。 DNA- PK通过自身磷酸化及磷酸化artemis，使得 哺乳动物细胞应对DSB损伤修复的机制主要 artemis/DNA- PKcs复合体具有了核酸外切酶活 包括两方面：同源重组（homologousrecombina⁃ 性，与其他相关因子协调对DNA断裂末端进行修饰 tion，HR）和非同源末端连接（nonhomologous 和加工；最后，XRCC4/LigⅣ及XLF复合体对DNA ［3］ ［5-7］ end-joining，NHEJ） 。NHEJ在细胞的各个周期 末端进行处理和连接，完成整个修复通路 。 都能被激活（HR主要在DNA复制的S期/G2期被 在NHEJ修复通路中，DNA- PK是关键的调控 激活）并维持基因组的稳定性，因而它被认为是哺 因子，尽管国内已有学者对DNA-PK在DSB修复中 ［4］ 乳动物细