热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的复杂作用.docVIP

热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的作用 段满林 210002 南京军区南京总医院麻醉科 摘要： 尽管热休克蛋白已经被研究了数十年，但是其在各种疾病中细胞内和细胞外新的功能不断被发现。热休克蛋白与各种蛋白相互联系并发生作用，他们可以迅速对应激作出反应，在没有新的蛋白质合成的情况下快速改变细胞内的生理环境。这篇综述主要重点阐述HSP70家族，并且特别提及具有可诱导功能的HSP72在脑缺血中的作用。总的来说，通过多节点抑制细胞凋亡和上调细胞存活信号转导，HSP70具有净促存活效应。HSP70既具有抗炎效应也具有促炎效应，这取决与细胞类型，内环境以及存在胞内和胞外的具体位置。胞内效应通常是通过抑制NF-KB信号转导发挥抗炎效应。胞外效应可以导致炎症细胞因子的生成或者诱导和调节免疫细胞和降低炎症反应。 热休克蛋白又叫应激蛋白，能够被各种应激反应诱导产生，包括比如高热，并且他们的蛋白序列从细菌到人类都是高度保守的。HSP70家族能够以ATP依赖的形式促进新合成多肽的折叠,它在维持蛋白质折叠活力稳定和细胞之间蛋白质与蛋白质的相互作用，并且抑制蛋白质的聚集发挥着重要作用。这些功能可以合起来称为伴侣功能。通过与一系列共同伴侣蛋白和客户蛋白相互作用，组成型和诱导型HSP蛋白可以调节其他蛋白的功能，以及信号破布反应。这些蛋白之间的相互作用允许细胞在 没有新蛋白质合成的情况下对各种应激源以及细胞内外环境的改变迅速作出反应，尽管应激蛋白的合成提供了接下来的反应。HSP基于分子量的不同被分成不通的家族。HSP在细菌中是以单一拷贝基因的形式出现的，而在真核生物当中通常是以多拷贝基因形式出现的。 HSP70家族的成员很久被认为具有细胞保护效应。HSP70家族至少有12个成员组成.最熟悉的成员是热诱导形式HSP70/72, 组成型表达形式Hsc70/Hsp73/Hsc73，内质网形式Grp78/BiP，以及Hsp75 /mtHsp70/mortalin主要定位与线粒体，在这些成员中，细胞溶质诱导的HSP72在介导细胞保护效应和抗凋亡效应以及免疫调节效应到目前为止是被研究的最为深入的。HSP72在实验卒中模型，脓毒症，ARDS ,肾衰以及心肌缺血模型当中表明具有减低器官损伤，并且在一些情况下可以改善预后。在剔除小鼠HSP70.1/3基因与预后更差相关。除了它们在细胞内的保护效应和抗凋亡作用，HSP家族在胞外信号转导亦起作用。我们使用HSP70参考整个家族，以HSP70为例，要么是HSP72要么是HSP73与HSP70 相关，因为一些报道和一些抗体不能够区分这两种细胞溶质蛋白家族成员，尽管大多数研究关注应激诱导形式HSP72. 临床研究已经开始鉴别HSP70与各种疾病预后之间的相关性研究。有报道在脓毒症的病人中外周淋巴细胞诱导HSP72产生的能力呈现下降。血清高水平的HSP72与创伤和炎症脓毒症病人预后改善相关。许多研究开始评价HSP70在心梗和心脏搭桥手术中表达，并且发现在所有病人中HSP70的表达都显著增加。因此逐渐增加的HSP70水平预示着组织损伤，但是也表明机体成功处置了这些应激反应，并且这些反应与组织保护和预后改善相关。HSP70似乎参加了在危重病人和围术期的病人中保护器官免于器官功能障碍。通过基因治疗过度表达这些基因或者通过化学诱导这些应激反应正潜在成为多器官系统缺血的治疗的手段，比如通过在一些危重病人中使用谷氨酸增加HSP70的水平，在这篇综述中，我们接下来主要关注的是一些脑缺血方面的数据。 HSP72与脑缺血后细胞死亡信号转导 HSP72一直表明具有神经保护作用从动物脑缺血模型到细胞培养的卒中模型。尽管这些保护机制起初归功与其伴侣功能（比如维持和修正蛋白质的折叠和阻止蛋白质的聚集）近来一些研究工作表明，HSP72直接干扰细胞死亡途径:比如细胞凋亡和坏死，并且调节炎症反应。细胞程序性死亡通过多种途径出现。凋亡主要是两种途径：内源性途径主要是由应激和和胞内环境改变激活，它主要依赖与线粒体释放促凋亡分子，开发线粒体通透性转换孔MPTP，激活凋亡级联反应。第二个经典途径是是外源性途径，通过激活胞膜上面的死亡受体，激活此途径。这些信号最终激活凋亡蛋白酶8，并且不依赖于内源性途径，但是也可以通过内源性途径激活。此外不依赖凋亡蛋白酶形式的细胞死亡也已经被描述，剔除HSP70基因能够触发不依赖凋亡蛋白酶的细胞死亡。 HSP72降低线粒体依赖的凋亡转导 线粒体在细胞坏死和细胞凋亡当中都处于中心环节，细胞死亡的形式取决与损伤的严重程度。细胞死亡结果反应了信号破布反应的激活通过应激和凋亡刺激物。在许多情况下，严重的脑缺血使得线粒体不能够生成ATP,这导致了细胞的坏死。发生在全脑和局灶性脑缺血