小分子肽在高血压中的作用.docVIP

小分子肽在高血压中的作用 摘要：心血管生物活性是维持人体生命活动最重要的物质基础，它们在调节和整合心血管系统的生长发育及疾病的发生发展等方面均起到了重要的作用。（ renin angiotensin system, RAS）钠尿肽（natriuretic peptides，NPs）6（Coupling Factor 6）等，形成复杂的网络调节系统，共同参与高血压的发生和发展。对小分子活性肽在高血压中作用的研究，可进一步认识高血压的发病机制，以小分子活性肽为靶点防治高血压可能具有广阔的临床应用前景。 近年心血管分子生物学、反向生理学、反向药理学和反向药物学以及孤儿G蛋白偶联受体策略的应用极大促进了心血管活性多肽的发现及其功能的研究，开拓了生物活性分子研究的新领。这些活性多肽大多都是小分子物质，称作小分子肽，是心血管自稳态调节的最重要成分，其功能紊乱具有重要的发病学意义。近年来，心血管活性肽对调节作用及在生机制及诊断、治疗和早期干预措施中的作用正被大家重视，其基础和临床研究不断取得新的进展，已成为当前生命科学研究中最活跃、发展最迅速的领域之一。（ renin angiotensin system, RAS）（ renin angiotensin system, RAS）)RAAS的作用机制：局部组织性RAS，它在细胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌各自在其组织细胞发挥作用。随着近年来研究的深入，又发现了血管紧张素转换酶(ACE)的同族物—— ACE2以及ACE的各种旁代谢产物如血管紧张素1-9(Angl-9)、血管紧张素1-7(Ang 1-7)以及Ang 1-7的受体Mas等，其中ACE2、Ang 1-7成为研究的热点，它们在血压调节中发挥着与ACE、AngⅡ相抗衡的作用，目前被看成是心血管系统保护因子。 Ang1-7是近年发现的Ang新成员，在ACE2、脯氨基内肽酶、中性肽酶等酶的作用下水解水解Ang II、Ang I产生，与G蛋白偶联Mas受体结合，从而形成ACE2-Ang(1-7)-Mas轴，拮抗传统RAS中关键轴ACE-Ang lI-AT1的生物学活性，在体内发挥广泛的生物学效应，如强大的利钠利尿强大的舒张血管、抗细胞增殖等作用，增强缓激肽效应发挥降低血压的作用RAS体系参与血压调控主要依赖于ACE与AngⅡ，ACE2与Ang(1-7)两条途径，一条起升压效应；另一条对抗前一路径，引起血压下降。ACE与ACE2一旦失衡，将使体内血压改变。在ACE2相对缺乏状态，AngⅡ作用占优势，导致血管收缩增强，引发高血压。 大量研究已表明，肾素-血管紧张素系统在高血压的发病以及高血压所引起的心脏和血管重塑等病理生理过程中发挥了重要的作用。心肌重塑是高血压最常见、最重要的并发症，它是导致多种心血管疾病独立的危险因子。最近发现，ACE2-Ang（1-7）-AT1轴在抑制心肌重塑方面发挥重要的作用。用慢病毒携带ACE2基因体内转染自发性高血压大鼠（SHR）ACE2基因通过有效降解Ang II，促使Ang-(1-7)生成增加，Ang1-7可有效抑制由Ang II引起的心肌肥大和纤维化现象，同时改善大鼠的心脏功能从而实现其心脏保护功效Ang1-7选择性调节心脏重塑的下游信号通路有关。ACE2基因的缺失心脏和血浆中Ang II水平增高及AT1受体活化，从而大大加速由压力负荷过大和心肌纤维化的心肌重塑心脏收缩性显著降低心功能障碍Ang-(1-7)主要通过其内源性G蛋白偶联受体Mas发挥其心脏保护功效NO/cGMP信号通路，抑制钙依赖的磷酸激酶/NFAT信号通路中相关酶的磷酸化的而对抗Ang II所引起的心肌重塑。 R A S 是参与高血压形成发展的重要内分泌因子，从而干预A C E -Ang II-A T1 轴来治疗高血压及其心血管重构成为事实，加强新扩展的A C E2-Ang-( 1-7 )-M as 轴，也为心血管疾病的治疗提供了新的靶点最近的一项研究表明【4】，血管转化酶抑制剂的作用超出了对于血压本身的影响，它可以降低心脏负荷，防止心室、血管的重构，能够显著减少高危人群的心血管疾病的发病率和死亡率。 R A S 对高血压影响的研究多数是基于动物模型，而对人体内的影响过程尚缺乏足够的认识。 另外对R A S 中的许多成分研究还不够完善，如A ng ( 2一8 ) 、A n g(3一8 ) 、A T3R 和A T 4R等。相信随着分子生物学的不断发展，人们会对R A S 与高血压发病的机制及其效应有更深人的了解， 从而为降低高血压的心血管危险，减少高血压的并发症提供新的科学思路。 二、利钠利尿肽家族 钠尿肽（natriuretic peptides，NPs）是维持机体水盐、血压稳定、心血管及肾脏等器官功能中具有重要意义的一个大家系。利钠利尿肽家族由