血根碱引起的药物—药物相互作用及抗恶性黑素瘤转移的探讨.docVIP

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血根碱引起的药物—药物相互作用及抗恶性黑素瘤转移的探讨.doc

  血根碱引起的药物—药物相互作用及抗恶性黑素瘤转移的探讨 --第一部分 血根碱对人肝细胞色素 P450 酶的抑制研究 (一)前 言 细胞色素 P450 (cytochrome P450,CYP)是人体内最紧张的药物代谢酶,约莫60%的药物的紧张打扫是由 CYP 介导的[1],因此,CYP 是决定药物代谢稳固性的关键因素。CYP 酶分子量约莫为 50kDa,属于含铁血红素的蛋白超眷属,肝脏是其散布的紧张靶器官。CYP 加入了人体胆固醇、激素、脂肪酸、维生素等多种内源性物质的合成和代谢,对维持人体正常生理成果起到了紧张的作用[1]。它也加入了多数外来物的解毒和药物的代谢,在人的 57 个 CYP 酶亚型中,加入外来物包括药物代谢的紧张为 CYP1、CYP2 和 CYP3 眷属[2]。加入外来物代谢的 CYP 中,最紧张的为 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和 CYP3A4。它们在肝脏中相对含量分别为[3-5]:CYP1A2 (8%)、CYP2A6 (12%)、CYP2C8 (12%)、CYP2C9 (18%)、CYP2C19 (4%)、CYP2D6 (2%)、CYP2E1 (9%)和 CYP3A4 (20%)。它们加入代谢药物的比例[3-5]分别为:CYP1A2 (7%)、CYP2A6(3%)、CYP2C8 (5%)、CYP2C9 (9%)、CYP2C19 (6%)、CYP2D6 (21%)、CYP2E1 (1%)和 CYP3A4 (48%)。CYP 酶介导的代谢回声是多数药物体内消除的限速步骤,该回声快慢决定着药物在体内平静性、有效性以及毒性的发挥[6]。鉴于此,药物研发机构向来高度珍视由 CYP 酶介导的药物代谢通路,测定目标的候选药物(drugcandidates)是否为 CYP 酶的底物、克制剂及诱导剂已成为药物发明和开发中的一项老例检查项目。检测结果在下一阶段的候选药物选择、认定、优化中发挥关键作用。 .................................. (二)材料和方法 1.试剂 血根碱(纯度≥98%)购自中国药品生物制品检定所。D-葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、皮质酮、NADP+、非那西丁、对乙酰氨基酚、7-羟香豆素、4-羟双氯芬酸、磺胺苯吡唑、反苯环丙胺、右啡烷、奎尼丁、氯美噻唑、氯唑沙宗、6-羟氯唑沙宗、紫杉醇、6β-羟睾酮和呋拉茶碱购自美国 Sigma-Aldrich 公司。睾酮购自比利时 Acros Organics 公司。香豆素、双氯芬酸、右美沙芬和酮康唑购自美国 IBiomedicals。混合人肝微粒体(29 例供体) 购自美国 BD 公司,分别具有 CYP1A2介导的非那西丁去乙基活性(650pmol/min/mg), CYP2A6 介导的香豆素 7 羟化活性(1 nmol/min/mg),CYP2E1介导的氯唑沙宗6羟化活性 (3 nmol/min/mg), CYP2D6介导的丁呋洛尔10羟化活性(84 pmol/min/mg), CYP2C8 介导的紫杉醇6α羟化活性(210 pmol/min/mg),CYP2C9 介导的双氯芬酸 4-羟化活性(2.5 nmol/min/mg) 及CYP3A 介导的睾酮 6β羟化活性 (4 nmol/min/mg) 。 其它的试剂都是 HPLC 级或可购买到的最高级别。 ................................... 第二部分 血根碱对人恶性黑素瘤 451LU 细胞粘附侵袭、转移能力的影响 (一)前言 恶性黑素瘤是一种高度恶性的肿瘤,多产生于皮肤,占皮肤恶性肿瘤的第三位(6.8%-20%)[1]。恶性黑素瘤因其连续增长的发病率和去世亡率而引起了越来越多的器重。现在,恶性黑素瘤占全部肿瘤的 3%,其发病率均匀增长速率为每年4%-6%[2]。在美国,恶性黑素瘤发病率的增长速率仅次于肺癌。据预计,每年新增的恶性黑素瘤患者凌驾 41000 例。在因患癌症去世亡的病例中,恶性黑素瘤约占1%[3]。恶性黑素瘤作为恶性水平最高的皮肤肿瘤,通常较早产生转移且对传统化疗不敏感,因此预后较差[4]。有报道称,一旦手术不克不及治愈,恶性黑素瘤的 5 年中期生存率仅为 6 个月,5 年生存率低于 5%[5]。恶性黑素瘤皮损形态多种多样,且每每不被人们所器重,每每延误了诊治,很多恶性玄色素瘤患者在肿瘤确诊时已生长到中晚期,此时多数已出现远处转移征象,错过了最佳的治疗时期。肿瘤细胞对基底膜的侵袭本领、肿瘤-基质的粘附本领及复活血管的天生是肿瘤转移的三大概害步调[6]。因此,针对其转移机制的治疗要领已经成为新药开辟的新的研究热门。 .......................

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