常用选择性环氧合酶2抑制剂的临床研究进展.docVIP

常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展 摘要:　 选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAIDS[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节 炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。 关键词: 环氧化酶COX-2抑制剂； 临床评价；安全 Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated. Keywords: cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety 1燙OX-c2的生物学特性? ??1.1 COX的作用机制 在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3?kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′?端0.8?kb的转录起始位点上游区、6?kb的蛋白质编码区和3′?端的非编码区组成。人类COX-2?mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72?kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。? 1.2 COX-2抑制剂的代表药物 20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。传统NSAIDs对COX没有选择性。并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。 现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂(preferential COX-2 inhibitor)。如美洛昔康(meloxieam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。临床疗效与非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低[4]。1998年批准上市的塞来昔布(cdecoxib)和1999年上市的罗非昔布(rofec- oxib)是特异性COX- 2抑制剂(specific COX-2 inhibitor)．有研究指出。该类药物对COX-2的作用比COX-1大100～800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-1[5]。这一类也归为第一代COX-2抑制剂。 美洛昔康 尼美舒利 目前 ，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布 (pareeoxi )、依托昔布 (etoricoxib)等。临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。 伐地昔布 依托昔布 ?? 塞来昔布 1.3常见药物的合成 塞来昔布 塞来昔布 (Celecoxib ,1) 是第一个上市的 COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发 。该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯