SDF1-CXCR4的生物学功能及其在缺血性心脏病干细胞治疗方面的研究进展.doc

　　SDF1/CXCR4的生物学功能及其在缺血性心脏病干细胞治疗方面的研究进展 基质细胞衍生因子-1(stromal cellderived factor l,SDF1)是由骨髓基质细胞产生的CXC型趋化因子,CXC族细胞因子受体4(CXCR4)是目前所知的SDF1的唯一受体。起初,SDF1/CXCR4的研究主要集中在血液病和艾滋病领域。自从1997年发现了其对骨髓干细胞具有明显的趋化作用后,关于通过干细胞迁移修复受损病灶的报道逐渐增多，如在缺血的脑组织[1]、心肌组织[2]、肢体肌肉组织[3]中,趋化因子SDF1明显升高,促使成体干细胞定向迁移至病灶内,加速受损组织的修复再生。 　 　1 SDF1/CXCR4的结构和生物学功能 　　1.1 结构 　　SDF1是1994年Nagasazalo等[12]发现SDF1/CXCR4轴在过敏性呼吸道疾病(ADD)发生中起关键作用。Nanki等[13]利用双室模型研究中发现SDF1是CD4+T细胞活化的共刺激因子,在类风湿性关节炎病变的滑膜中有CD4+T细胞的积聚现象,提示SDF1在免疫及局部炎症过程中是一个重要的调节因子。Clissi等[14]发现SDF1选择性地趋化Thl,对Th2的作用很弱。受SDF1趋化的T细胞内有Rac1 GTP酶激活和肌动蛋白多聚化，说明SDF1参与慢性炎症发生。 　　1.2.4 肿瘤 　　很多研究报道指出,CXCR4在肿瘤细胞高度表达,而SDF1在某器官的高浓度表达代表肿瘤细胞首先转移的目的地,实验证明CXCR4的抗体有效地阻断了肿瘤细胞向肺部转移的过程,可见SDF1/CXCR4在肿瘤细胞扩散转移中起到重要作用。 　　CXCR4是肿瘤细胞上很常见的趋化因子受体,同时是其他癌症治疗中的调节因子,例如血管内皮生长因子(VEGF)能诱导CXCR4大量表达,因此VEGF抗体能通过抑制CXCR4表达达到控制肿瘤细胞转移的作用。 　　1.2.5 艾滋病 　　Mirshahi等[15]研究认为,HIV1感染首先以CCR5为辅助受体感染单核细胞,此期患者多无明显临床症状,之后感染CD4+T淋巴细胞,表现出获得性免疫缺陷综合征(AIDS),CXCR4为HIV1感染CD4+T淋巴细胞的辅助受体,在HIV1感染CD4+T淋巴细胞过程中发挥重要作用。SDF1可通过与HIV1的gpl20竞争结合CXCR4和下调CD4+T淋巴细胞表达CXCR4发挥抗HIV1感染作用,尤其是对于有症状的HIV1感染患者。 　　 2 SDF1/CXCR4在缺血性心脏病的干细胞治疗方面的研究进展 2.1 缺血性心脏病干细胞治疗的现状 　　应用干细胞治疗缺血性心脏病的研究都基于这一假设：干细胞可以分化成包括心肌细胞和血管内皮细胞在内的各种类型的细胞,而患病心脏内新生的心肌细胞和血管能够有效地逆转心力衰竭[16]。众多实验验证了干细胞在缺血性心脏病治疗中的作用。有研究人员[17]将表达绿色荧光蛋白(EGFP)的小鼠骨髓造血干细胞注射到野生型急性心肌梗死小鼠心脏缺血区的周围,1～2周后,缺血区出现了大约68%的表达心肌细胞特异性标记物的细胞,同时心脏超声和血流动力学指标显示左室功能得到显著改善。内皮前体细胞和间充质干细胞也能够定向迁移到心肌梗死区,转化为心肌细胞,参与新生血管的形成,改善左室功能,减少心肌细胞死亡的数目和心肌梗死的范围[1820]。然而,干细胞发挥改善心功能的作用,首先要有足够的存活细胞。Toma等[19]发现,99%的植入细胞进入了外周血或者发生了凋亡。另外有报道称,经冠状动脉移植骨髓单个核干细胞(BMNSCs)后只有1%～2%的细胞滞留于目标心肌[21]。这些证据表明单纯干细胞移植效率不高。 　　2.2 SDF1/CXCR4轴在心脏损伤修复中的作用 　　为提高干细胞移植效率,人们的目光转移到在干细胞的动员、归巢和分化过程中发挥重要作用的细胞因子上。其中,SDF1与其特异性受体CXCR4相互作用,参与到干细胞动员、归巢、黏附、存活增殖的各个步骤,在心脏的细胞治疗中有着巨大的应用潜能。2.2.1 SDF1/CXCR4轴与干细胞/前体细胞的定向迁移 　　干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类。目前研究最多的是成体干细胞,它于成体组织,移植后不产生排斥反应,也不受伦 理学 要求的限制。干细胞/前体细胞的动员和归巢是一个复杂的过程,SDF1/CXCR4轴在这个过程中发挥着关键作用。首先,干细胞要离开其原器官,如骨髓。降低骨髓内SDF1的浓度[2223]或提高骨髓外SDF1的浓度[24],所产生的骨髓内、外SDF1浓度梯度都可以促进骨髓造血细胞的动员。随后,进入血液循环的干细胞在化学因子的作用下向靶器官迁移。如上所述,SDF1能够充