慢性肾脏病患者骨矿物质代谢紊乱的发病机制与治疗的研究进展.doc

　　慢性肾脏病患者骨矿物质代谢紊乱的发病机制与治疗的研究进展 　 　1 CKDMBD发病机制 　　CKDMBD是指CKD进展过程中肾功能损害导致机体钙磷代谢紊乱有关的一组临床症候群，包括SHPT，血管、软组织钙化，骨转换异常及骨矿物质代谢异常等[1]。CKDMBD的发病机制从目前研究进展看主要涉及钙磷代谢紊乱、PTH和维生素D分泌异常及成纤维细胞生长因子23(FGF23)等。 　　1.1 钙磷代谢紊乱与SHPT 　　正常人血浆中的钙磷浓度维持平衡稳定状态。CKD患者随着病程进展，肾脏排磷及产生1α羟化酶减少，导致血浆中低钙高磷，刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(PTH)增多，引起SHPT。PTH是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的含84个氨基酸的单链多肽，是钙代谢过程中最重要的调节因子。机体内血钙浓度降低或血磷浓度增高，可刺激甲状旁腺分泌PTH增多。Levin等[2]研究表明：当肾小球滤过率(GFR)估算值lt;60mL/min时，血浆中钙、磷水平虽尚处于正常范围，PTH分泌已开始增加;随着CKD患者GFR下降，磷酸盐的清除明显减少，导致机体磷潴留;当GFR估算值gt;30mL/min时，高磷血症被认为是刺激PTH分泌的主要原因。其机制如下：(1)高血磷可直接刺激甲状旁腺分泌PTH;(2)磷与钙结合形成CaHPO4，导致低钙血症，刺激PTH分泌增多;(3)高血磷可刺激FGF23生成增加，抑制1α羟化酶活性，使1,25(OH)2vitD3生成减少及甲状旁腺维生素D受体下调，最后导致维生素D抵抗，继而降低对甲状旁腺的负反馈抑制效应，导致PTH的分泌增多。PTH主要作用于骨和肾脏：促进破骨细胞活动，导致骨溶解，使血浆中钙、磷浓度增高;PTH使肾脏1α羟化酶活性增强，生成1,25(OH)2vitD3增多，从而促进肠道对钙、磷的吸收;PTH促进近曲小管重吸收钙增多，磷减少，促进磷的排出。正常人体内肾小球滤液85%的磷从近曲小管重吸收，而透析患者磷重吸收则少于15%[3]，这在一定程度上可使血浆中的钙磷水平恢复至正常，但CKD4期患者GFRlt;30 mL/min时，由于残余肾单位太少，即使肾小管重吸收磷功能完全被抑制，也不能进一步增加磷的排出，但高血磷仍然能刺激PTH分泌增加，PTH作用于骨，使钙磷释放增多，引起进一步高磷血症，最终导致恶性循环。 　　1.2 维生素D与肾性骨病 　　维生素D是机体调节钙磷平衡的重要因子，其主要作用是增强机体对钙、磷的利用，促进新骨形成，维生素D可促进肠道对钙、磷的吸收及肾小管对钙、磷的重吸收，使血浆中钙、磷浓度增高，还可通过维生素D受体作用抑制甲状旁腺分泌PTH[4]。CKD患者SHPT可进一步引起肾性骨病，初始时可无症状，随着疾病进展，到后期时可出现骨关节疼痛，骨畸形和骨折等临床表现。纤维囊性骨炎是PTH增多导致的高骨转换病的典型表现。当过多使用磷结合剂及活性维生素D治疗时，可导致动力缺失性骨病(ABD)[56]，这是目前最常见的低骨转换病[7]。CKD晚期，机体对增高的PTH产生保护性的反应抵抗使骨骼中PTH受体下调，当用药物过度抑制PTH分泌时，可抑制破骨细胞活动，导致ABD。因此，肾脏病生存质量指南(K/DOQI)推荐血浆中PTH浓度应维持在150～300 μg/L之间。另一种较少见的低骨转换病是因维生素D缺乏引起的骨软化症，以大量无矿物盐沉积骨形成为特征。当高骨转换和低骨转换两种因素同时存在时，这种肾性骨病称为混合性骨病。 　　1.3 成纤维细胞生长因子23 　　成纤维细胞生长因子23(FGF23)是调节磷代谢平衡的最重要因子[8]，其尚不清楚，Riminucci等[9]发现在骨组织和骨原细胞及成骨细胞中存在FGF23mRNA的转录表达。FGF23主要作用于肾脏，其特异性受体尚不清楚，FGFR1c可能是FGF23的主要受体，Klotho蛋白是肾脏产生的Ⅰ型膜蛋白，可以提高FGF23与FGFR1c的亲和力。Urakaada等[12]发现FGF23基因敲除小鼠出现高磷血症，1,25(OH)2D3水平增加。血磷增高是刺激FGF23分泌的最主要因素。CKD患者血浆中的FGF23水平比正常人群明显增高，目前FGF23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF23是下调维生素D的细胞因子，因此，血浆中增高的FGF23有可能促进维生素D的缺乏，最后导致SHPT。 　　1.4 异位钙化 　　CKDMBD的一种表现形式是异位钙化，CKD患者除了动脉内膜钙化易发生粥样硬化外，其动脉中层也比普通人群更易于钙化。血管钙化与机体钙磷负荷有关[13]，由于高钙血症和高磷血症是影响CKD患者心血管事件病死率的独立危险因素[2,14]。因此血管钙化与CKD患者心血管事件病死率密切相关[15