端粒与痴呆的研究进展.docVIP

　　端粒与痴呆的研究进展 　　 1 端粒与端粒酶 　　端粒是存在于真核细胞染色体末端的特殊帽状结构，通常由富含G的DNA重复序列及其相关蛋白组成。端粒结构具有物种特异性，人的端粒DNA由(TTAGGG)序列多次重复而成，长约5～15 kb。每次DNA复制均伴有端粒的损耗，一般丢失速度为50～200 bp/次，端粒缩短被认为是细胞分裂的生物钟。端粒具有重要的生物学功能：①稳定染色体;②防止染色体末端融合;③保护染色体结构基因;④决定细胞的寿命。衰老过程中细胞端粒的进行性缩短被认为是一种特殊的DNA损伤。相对于其他形式的DNA损伤，这种来自染色体末端的慢性DNA损伤很难被修复。在正常人体细胞，端粒随细胞分裂而进行性缩短，当达到一定程度，细胞将凋亡。受损的端粒在细胞内累积，持续地激活引起细胞衰老的信号通路〔2〕。 　　端粒酶复合物由RNA、端粒酶催化亚基TRET和一些端粒酶相关蛋白如TRF1、TRF2、TEP1组成。TRET是具有反转录活性蛋白质，是端粒酶活性控制的关键部分。端粒酶以自身RNA为模板合成端粒，酶活性与细胞分化和衰老密切相关，在生长停止和细胞分化后显著降低。人类的大多数体细胞缺乏端粒酶的活性，因此端粒在复制分裂过程中将会逐渐丢失碱基对，导致端粒逐渐缩短，从而使细胞老化。近来很多研究都表明，端粒酶及其相关蛋白能保护细胞，稳定染色体末端，增强其对凋亡的抵抗。用反义核苷酸技术和端粒酶抑制剂抑制PC12细胞中TERT的表达，发现未分化PC12细胞的凋亡加速。在致凋亡因素(Aβ、STS、Fe2+)中，端粒酶受体抑制的细胞组凋亡率明显超过对照组，且在凋亡过程中，细胞端粒酶活性降低〔3〕。 　　2 端粒与衰老 　　不同年龄时期的端粒长度不同，老年人的端粒长度明显短于青年人，端粒随增龄细胞分裂次数的增多而逐步变短，这被认为是细胞衰老发生的一种内在机制。2003年Ca,MMSE)得分相关，与促炎症因子TNFα含量呈负相关，提示端粒的缩短可能通过降低机体免疫功能而影响AD的发病。此研究的样本量(n=30)较少，尚需进一步确认。2006年Jenkins 等〔8〕对比18个罹患Dobol Substitution Test，DSST)得分，同年龄组端粒较长的老年人得分较高，随访7年后再次测定其认知功能，发现端粒较长的个体认知功能评定得分下降最少，端粒较短组得分下降较多。该研究也肯定了端粒长度与ApoEε4相关性，认为PBLs端粒长度或许可以作为一个认知功能状态的指标。然而，Zekry等〔12〕对高龄老人(n=449，平均年龄85岁)的研究中，对比了AD、血管性痴呆、轻度认知障碍与健康老年人间端粒长度，未发现显著性差异。 　　AD患者PBLs端粒长度较短，其机制可能为端粒长度缩短诱发氧化应激〔13〕及炎症反应〔14〕的产生，而氧化应激和炎症是AD患者发生退行性变的基本机制之一。此外，遗传学研究认为个体端粒长度约36%由遗传决定〔15〕。Fitzpatrick〔14〕等提出端粒长度缩短可引起其他疾病如高血压、心脑血管病等，这些疾病的产生反过来导致了认知功能的下降。 　　3.2 脑组织端粒长度与AD 2007年Nakamura〔6〕测定了72例尸检脑组织(0～100岁)的端粒长度，在70岁以下的个体中，随增龄白质组织细胞的端粒长度逐渐缩短，而高于70岁的老人，却相反，70岁lt;80岁lt;90岁，年龄较大者端粒更长，预示着出生时端粒较长则预期寿命较长。 　　此外，对比灰白质发现，白质内端粒长度随增龄而缩短，而灰质的端粒长度则变化不大(Pgt;0.05)，可能在出生时灰白质端粒长度相同，随增龄灰质端粒维持其长度，而白质发生侵蚀较多而逐渐缩短。2008年Thomas等 〔16〕对比PBLs、口腔颊细胞及海马的端粒长度，口腔颊细胞的平均端粒长度短于PBLs，AD患者PBLs及口腔颊细胞端粒长度均小于对照组，当PBLs端粒长度lt;115 kb时，诊断AD的危险度(odd′s ratio，OR)为10.8(特异度46%，敏感度92.9%)，而口腔颊细胞lt;40 kb时，OR值为4.6(特异度72.7%敏感度63.1%)。令人诧异的是，他们发现AD患者海马组织的端粒长度比对照组长49%，推测如果端粒反映了细胞增生能力，那么AD患者海马细胞可能因增生能力较弱而保持较长的端粒，另外一种假说是可能由于AD患者脑细胞的损伤，各种因素导致染色体末端相互融合而延长了端粒的长度。 　　2009年Lukens等〔17〕分析Thomas等人 〔16〕的结果，推测AD患者海马组织端粒长度较长，可能与大量胶质细胞增生有关。为此他们选择有AD病 理学 表现，却无胶质细胞增生的小脑组织进行研究，他们测定了30例AD患者和22例对照组PBLs和小脑组织的端粒长度，结果