冠脉支架的研究与进展.docVIP

冠脉支架人类对冠心病的认识和防治经历了一个漫长的过程从上个世纪六十年代开始人们对冠心病的认识才逐步的深入。自从介入手术的广泛开展特别是80年代经皮球囊冠状动脉扩张成形术和90年代冠脉内支架置入术的临床应用开拓了冠心病特别是心肌梗死治疗的全新局面。1978年Andreas Grüntzig实施了第一例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty)30% ～50%[1]。90年代，金属裸架(BMSs bare metal stents)的出现，有效的克服了血管弹性回缩所引起的再狭窄，再狭窄率以及再次血管侵入性手术的几率大幅下降。而支架置入术虽能防止弹性回缩，但内膜增生、血栓机化及纤维化等主要问题依然存在。再狭窄的基本病变是炎症反应、平滑肌增生、细胞外基质的积聚。其中主要是平滑肌的增殖、迁移和内膜增生。初步研究发现，植入支架后首先出现血管内膜增殖，金属支架的压迫能够活化血小板和巨噬细胞，同时细胞因子和生长因子也会对平滑肌细胞的增殖发生作用，再加上基因的不正常调节和金属蛋白酶的作用，进而引发细胞增殖、细胞外基质重塑和平滑肌细胞迁移，这些因素的综合作用可能导致植入支架几个月后出现严重的支架内再狭窄[2]。虽然由于血管的直径、植入支架长度以及合并症等不同因素影响，治疗效果有所差异，但BMS总的再狭窄率及再次血管侵入性手术几率保持在20％～30％[3] 。 针对金属支架的高再狭窄率，在支架表面使用各种涂层从而提高支架血液相容性成为研究热点。其中药物洗脱支架（DES drug-eluting stents）, 使其与支架一起植入血管中, 避免了内膜增生过快而导致血管再狭窄。DES表面使用细胞毒或细胞生长抑制药物，阻止细胞分裂，抑制新生内膜过度增生，而新生内膜过度增生是导致支架内再狭窄的主要原因。支架表面还有两层聚合物涂层，其中一层用以控制药物的释放，另一层聚合体模拟红细胞的外膜结构，从而减少炎症反应发生及血栓形成，并同时获得最佳的愈合反应。 目前大规模使用的DES主要有雷帕霉素洗脱支架( sirolimus - elutingstents, SES) 和紫杉醇洗脱支架( pacli2taxel - eluting stents, PES) 。雷帕霉素为天然的大环内酯类抗生素，具有很强的免疫抑制作用和抗炎作用。血管内膜受损后，雷帕霉素可与血管平滑肌细胞上表达上调的FK506结合蛋白( FKBP12) 结合，结合后所形成的复合物具有强烈抑制平滑肌细胞增殖和迁移的作用；此外，雷帕霉素FKBP12复合物可增强P27活性，使细胞周期停滞于G1 - S阶段[4]。紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物，能特异性地与细胞中β－微管蛋白结合，促进α、β－微管蛋白聚合，拮抗β－微管蛋白解聚，稳定微管结构，而微管的解聚是细胞有丝分裂所必需的，因此，紫杉醇可有效地阻止细胞的分裂、增殖。同时，紫杉醇还能抑制血小板源性生长因子对血管平滑肌细胞的刺激，抑制由此产生的平滑肌细胞的增殖和迁移；而且，紫杉醇抑制新生内膜的效能呈明显的剂量依赖性[5]。 循证医学证实，无论是SES还是PES都能够有效预防支架术后再狭窄，降低患者术后6个月甚至更长时间的主要不良心脏事件的发生率[6、7、8]。早期的DES试验是在危险系数较低的人群中进行，而试验观察重点是临床事件。而“真实世界”中的注册研究如RESERCH[9]、e-Cypher[10]、T-SEARCH[11]以及中国Cypher Select SES[12]等研究也都证实了在临床实践中，DES降低再狭窄率的效果与临床试验相似。 在欧洲，DES很早就被用于有高度再狭窄发生率的高危患者。而TAXUS VI试验也首先证实了：DES在高危患者使用是有益的。在这个试验中所选择的高危患者包括病变血管长度平均达21mm和平均病变等级达到C。到目前为止，这项试验的研究对象是所有比较DES和BMS之间的试验中病变最严重、最复杂的。前九个月，试验观察终点——目标血管再成形术显著下降，从19.4%降为9.1％。随后TAXUS VI试验人员报道了2年随访的观察数据[13]。损伤血管再成形术的发生率从21％降至10％，目标血管再成形术发生率从22％降至14％。但是总的MACE（死亡、心梗、血管再通）发生率2年中并没有差异(25.1 vs. 21.3%, P=0.37)。在复杂病变的高危患者中，DES也是降低了再狭窄的发生率，可是并没有降低死亡和心梗的发生率。在TAXUS V ISR试验中，包含了支架内再狭窄的高危患者[14]。国内也报导了，在那些通过PTCA术及植入BMS治疗而不能获益的复杂病变的患者中，无论是SES还是PES都能明显降低晚期血管腔径丢失和靶病变血管重建率[15]。