诺氟沙星合成方法研究进展.docVIP

目录 摘 要………………………………………………………………1 前 言………………………………………………………………2 1.传统的合成路线…………………………………………………2 2.合成路线的改进…………………………………………………4 2.1合成原料的改进…………………………………………………4 2.2合成条件的改进…………………………………………………7 3.总结………………………………………………………………8 参考文献……………………………………………………………9 诺氟沙星合成方法研究进展 [摘要]：本文介绍了诺氟沙星的基本性质，论述了诺氟沙星传统的合成工艺路线及其主要缺点，从合成原料和条件两个方面对其改进的研究进展。 [关键词]：诺氟沙星、合成路线、改进进展 The development of the synthesize method of Norfloxacin [Abstract]：This article introduced the properties of Norfloxacin，and reviewed the traditional synthesize method with Its faults and the development of the improvement of synthesize method about the materials and conditions. [Key Words]：Norfloxacin、synthesize method、improvement 前言 诺氟沙星（1-乙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4，-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-ethy1-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinolinecarboxylic acidKOGA.H等[5]改进了中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的缩哌嗪反应把化合物2转化为硼螯合物(化合物3)，合成路线见图3。因4-羧基氧原子的P电子向硼原子空轨道上转移，使它的负电效应增大，从而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反应的化学区域专一性。然后与哌嗪反应得到7-哌嗪取代物(图3 中化合物4)，经水解得到目标化合物（化合物1）。该合成路线不需传统路线的生产设备作任何改造，即可用于生产，而收率能提高10%。但是也快产生25%的氟代副产物，难以分离，影响诺氟沙星的质量。同时，需要消耗大量价格昂贵的醋酐，导致生产成本较高。 图3 中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯缩哌嗪反应 2.1.2 李卓荣等[6]以a-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料与原甲酸三乙酯缩合得到乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，不经分离纯化，直接与乙胺水溶液在冰盐浴冷却下反应，生成乙胺基取代的丙烯酸乙酯，两步收率73%，接着在碱作用下，与DMF于100-130℃加热，环合得到中间体5，收率73%-85%。然后，再经水解、哌嗪化得诺氟沙星1。合成路线见图4。 图4 a-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料的合成路线 2.1.3 郭惠元等[7]用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，即将7-位氯改为氟，与无水哌嗪反应。其合成路线及各歩收率见图5。此歩反应属Sn1反应，所以提高溶剂的极性有利于取代反应的发生。但由于亲核取代时7-氯和6-氟相竞争，在一般条件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是FCl，该歩收率为82·3%。 图5 将7位氯改为氟后的合成路线 2.1.4 张为革等[8]将环合反应进行了优化。用羟基甲叉基丙二酸二乙酯替代乙氧甲叉基丙二酸二乙酯与氟氯苯胺反应制得中间体3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯，其反应路线见图6。然后按照传统合成路线继续反应。采用该合成方法的优点是反应温度低，反应时间短，原料易得，操作简便，但副反应较多，诺氟沙星收率仍不够理想，为51.17%。 图6 环合反应优化路线 2.1.5 谢建刚等[9]以3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料改进合成路线。将3-乙氧基-2-(2 ，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯溶于无水乙醇中，冰盐浴冷却，搅拌下滴加乙胺水溶液，反应2小时，得到固体，K2CO3和DMF加入反应瓶中，120℃下反应2小时，冷置至室温，过滤，用乙酸乙酯和水分洗涤，得白色固体。取该固体和浓盐酸、醋酸混合，静置，析出白色结晶。将此晶体和无水哌嗪反应后得产物诺氟沙星。熔点:225-227℃，与文献值