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关于血红蛋白病分类问题的思考 姚华 （安徽医科大学 蛋白质分子结构或数量异常引起的疾病统称分子病。根据涉及的蛋白质种类不同，可以分为血红蛋白病、血浆蛋白病、免疫球蛋白病、受体蛋白病等多种类型。其中血红蛋白病是人类单基因遗传病中研究最深入、最清楚的疾病，也是研究分子病发生机理的最好模型，所以血红蛋白病是分子病中介绍的重点内容。 通常采用的血红蛋白病的分类方法 1.1 相关教材关于血红蛋白病分类的描述 血红蛋白病是指珠蛋白肽链合成异常所致的疾病，其发病的分子机理是珠蛋白基因的突变或缺失。在其分类问题上，有的教材这样表述，“血红蛋白病可以分为两类：一类是异常血红蛋白，这是由于珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结构和功能发生异常；另一类是地中海贫血综合征，这是珠蛋白基因缺失或缺陷引起珠蛋白肽链合成速率降低所致”[1]；有的教材简单总结为“习惯上将血红蛋白病分为异常血红蛋白和地中海贫血两大类”[2]；有的教材没有明确具体分类，但是相关疾病还是按照“血红蛋白变异体与血红蛋白病” 、“珠蛋白生成障碍性贫血”两部分分别介绍的[3]。由此可见，在血红蛋白病的分类问题上，绝大多数教材均沿用了常规分类方法，分为异常血红蛋白和地中海贫血两类。 1.2 对上述分类方法的分析 笔者认为：在分类上，将异常血红蛋白与地中海贫血综合征并列，此说法欠严谨、不够准确；既不利于学生对“各种血红蛋白病具有共同的分子遗传学发病基础”的理解，又容易给学生造成“异常血红蛋白等同于异常血红蛋白疾病”的误导。我们知道，迄今发现的异常血红蛋白已达400多种，其中半数以上的血红蛋白变异体并不致病，存在于正常人群中，通过群体筛查可以检出；致病的异常血红蛋白变异体中既包括Hb S （α2β26谷→缬）、Hb C（α2β26谷→赖）等珠蛋白肽链结构异常的变异体，也包括诸如Hb Barts（γ4）、Hb H（β4）等珠蛋白肽链比例失衡的变异体，而后者正是导致地中海贫血症的一类异常血红蛋白。所以单独将异常血红蛋白作为一个疾病分类提出来并不合适。 对血红蛋白病分类方法的修正 2.1 国外教材对血红蛋白病分类的描述 在Nussbaum RL等主编的医学遗传学教材中表述的较清楚，根据突变改变的是珠蛋白，还是它的合成，还是发育时珠蛋白的转换，血红蛋白遗传病可分为3大类：①结构变异体（structural variants）：珠蛋白肽链结构发生改变，但其合成率不受影响。②地中海贫血（thalassemias）：一条或几条珠蛋白链合成减少（或罕见但极不稳定），导致α链和β链的相对数量失衡。③遗传性胎儿血红蛋白持续症（hereditary persistence of fetal hemoglobin）：产前γ-珠蛋白转换为β-珠蛋白的过程遭到破坏[4]。 2.2 笔者关于血红蛋白病分类的观点 根据此书的论点，笔者结合自己的理解，提出以下的分类观点。根据珠蛋白基因突变或缺失后对珠蛋白肽链发育演变或合成过程造成的影响不同，将血红蛋白病分为3类，即结构变异型血红蛋白病、数量/速率变异型血红蛋白病和转换障碍型血红蛋白病。（见图1） ①结构变异型血红蛋白病中的结构变异体主要指一些性质较为稳定的血红蛋白变异体，一般不易分解或变性，比如导致镰形红细胞贫血的Hb S、Hb C病中的Hb C、遗传性高铁血红蛋白症中的Hb M等。这类血红蛋白病的形成往往是由于珠蛋白基因在编码区发生了点突变，从而影响到血红蛋白的形态结构、表面电荷、氧亲和力等理化特性，最终破坏红细胞的变形能力或携氧能力而导致相应疾病的发生。 ②数量/速率变异型血红蛋白病可以包括地中海贫血和不稳定血红蛋白病。这两类疾病都有共同的血红蛋白不稳定导致血红蛋白数量减少的病理基础，临床表现又都以轻重不等的慢性溶血性贫血为主，所以笔者将它们均归入第二类。 地中海贫血发病的分子机理表现为珠蛋白基因缺失或突变；其中常见的α地贫以基因缺失为主，β地贫以基因突变为主。基因的突变可以涉及编码区，也可以涉及非编码区，但以后者更为常见，常影响成熟mRNA的形成；结果导致血红蛋白分子中一条或几条珠蛋白链合成速率降低，数量减少或缺如，从而引起组成血红蛋白的珠蛋白链比例失衡，进而导致血红蛋白不稳定、红细胞破坏而产生以溶血性贫血为主的症候群[5]。不稳定血红蛋白病发病的分子机理也是珠蛋白基因的突变，但突变往往发生于基因的编码区，结果导致珠蛋白链间连接不稳（如Hb Philly、Hb Duaree）、影响珠蛋白与血红素的结合（如Hb Neteroi、Hb Sayannah）或者影响血红蛋白高级结构的形成（如Hb Bristol）。目前已发现的不稳定血红蛋白达100多种，该异常血红蛋白聚合体不稳定，易于变性沉淀于红细胞膜表面形成Heinz小体，在临床