转化生长因子-β_1调控与肝纤维化治疗的研究进展.pdfVIP

广东医学 2015年7月 第36卷第 l3期 GuangdongMedicalJournalJu1．2015，Vo1．36，No．13 · 2109 · 转化生长 因子 一I3 调控与肝纤维化治疗 的 研究进展水 谭勤锐 ，李晖 ，杨超 成都中医药大学附属医院中心实验室(成都 610072)；成都中医药大学临床医学院(成都610075) 肝纤维化是各种慢性肝病损伤过程 的共同结果，也是各 相互作用，抑制受体后信号转导途径。TGF—B 的合成受核 种慢性肝病向肝硬化发展的可逆中间环节，其发生的关键是 转录因子NF—KB的调控，FLORESCONTRERAS等 研究 肝星状细胞 (hepaticstellatecell，HSC)活化后细胞外基质 慢性丙型肝炎时发现吡非尼酮可通过抑制 NF—KB的活化 ， (extracellularmatrix，ECM)的异常表达。细胞 因子的调控失 控制 TGF—B。的合成。 衡被认为是重要原因，表现为促纤维化因子过多，而抑制肝 2．2 TGF—p1经典信号转导通路调控 TGF—p1合成后， 纤维化的因子相对不足。转化生长因子 (transforminggrowth 通过自分泌和旁分泌方式分泌，在胞外激活，与活化的Hsc factor，TGF)一31是主要的促纤维化介质，其中，TGF—B．在 等细胞胞膜上特异受体 I和 Ⅱ结合，继而主要 由Smads介导 肝纤维化时含量最高，功能最重要。很 多学者对TGF—p 胞内信号转导，移位至细胞核与序列特异的DNA结合 』， 的作用机制加 以调控，试图抑制并根本性地逆转肝纤维化。 ECM等 目的基因转录并高表达，纤维化形成，即TGF—p，／ 本文旨在对调控TGF—B相关途径治疗肝纤维化的进展进 Smads信号转导通路 ，为TGF—B 的典型信号转导通路，在肝 行综述。 纤维化中举足轻重，调控该通路为肝纤维化防治的理想选择。 l TGF—B 与肝纤维化 2．2．1 TGF—B1受体的拮抗 RNA干扰 (RNAinterference， TGF一8超家族，至少由30多种细胞因子组成，有多种 RNAi)是近年发展起来的一种由双链RNA诱发的基因沉默 TGF—B(5种异体)、激活素、抑制素及骨形态发生蛋白等，而 技术，快速、高效而便于操作，以针对TGF—p。型受体 (TGF— TGF—p 与肝纤维化 的关系最为密切 J。无炎症时，TGF— Brecepter，TGF一31R)一1mRNA而设计一种短链干扰 RNA p】主要 由HSC和库普弗细胞分泌；在肝损伤和炎症存在时， 抑制TGF31R一1表达，为有效防治组织器官的纤维化提供了 肝细胞则为TGF一31．分泌的一个主要来源，具生物活性的 新的策略和实验依据。张涛等 利用4种不同方法靶向性导 TGF—pl可激活HSC致 ECM分泌并沉积，导致肝纤维化的 入抗TGF—p1siRNA质粒，有效地阻断了大鼠肝组织TGF一31／ 发 生 J。 Smad信 号转导通路。SRIRAM 等 认识到 TGF—pl、 朱碧红等 动态观察了大鼠肝纤维化模型中TGF—B TGF31R一2与结缔组织生长 因子 (connectivetissuegrowthfac— mRNA的变化，随着肝纤维化病理分期 的加重，TGF—p表 tor，CTGF)是纤维化形成的关键因素，开发 了由三者组合靶 达范围逐渐加大，s0期肝纤维化患者TGF—p 仅少量表达 向治疗纤维化的 siRNA，TGF—p1、TGF31R一2与 CTGF基 因 于肝窦内HSC及肝窦内皮细胞 ，S，～期肝纤维化患者TGF— 的siRNA三重有效组合 同时靶向治疗基因敲除高、无细胞毒 B。除表达于这些细胞外，还表达于纤维间隔成纤维母细胞、 性，可用于临床减少角膜纤维化和瘢痕形成。该研究为肝纤 汇管区内肌成纤维母细胞，而汇管区旁肝细胞浆、炎症坏死 维化的防治提供 了新的研究思路。 灶旁肝细胞亦可少量表达，证 明TGF—B。在肝纤维化过程 2．2．