不惧肝炎背景进展期肝癌中索拉非尼和hbv的爱恨情仇.doc

【肝癌】不惧肝炎背景：进展期肝癌中索拉非尼和HBV的“爱恨情仇” 【编者语】在我国，超过70%的肝癌发生与病毒感染有关。肝癌靶向药物能否让乙肝、丙肝患者同样获益，一直是大家十分关注的问题。SHARP+Oriental研究已经证明，无论是否存在病毒感染，金标准药物索拉非尼一样能让患者明显获益！ 虽然进展期肝癌靶向治疗探索不断，但10年间仅有一种药物稳坐一线治疗“头把交椅”，那就是索拉非尼。索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤机制，既可直接抑制肿瘤细胞生长，又可阻断肿瘤新生血管生成。 经过两项国际多中心，随机对照临床试验SHARP[1]和Oriental[2]研究证实，索拉非尼可以延缓进展期肝癌患者的肿瘤进展，延长生存期。而大多数中国患者存在HBV感染的现实困境，是否会对索拉非尼等靶向治疗的疗效产生影响，它们之间的“爱恨情仇”到底如何上演，值得思考。 Oriental研究启示 在亚太地区开展的Oriental（亦称Asia-Pacic region）研究中，入组的226例进展期肝癌患者来自中国的占86%，HBV阳性占73%。索拉非尼对比安慰剂结果显示，前者的中位总生存（OS）较后者延长47%（6.5个月 vs. 4.2个月），中位至疾病进展时间延长了1倍（2.8个月vs. 1.4个月），疾病控制率得到显著提高（35% vs. 16%）。 在HBV感染者占比巨大的临床研究中取得阳性结果，提示索拉非尼获益对肝炎病毒背景不怎么挑剔。2012年进一步的Oriental亚组分析[3]表明，不论患者是否合并有HBV感染，索拉非尼组相对于安慰剂组均显示出明显的生存获益（HBV阳性：5.9个月 vs. 4.1个月；HBV阴性：6.7个月 vs. 3.0个月）。见下图。  SHARP + Oriental验证 2016年，日本东京召开的亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，来自西班牙巴塞罗那大学的Jordi Bruix教授报告了SHARP和Oriental两项试验的汇集分析[4]，提取了这两项研究中共827例肝癌患者的数据，以鉴别HCC的预后因子和索拉非尼疗效的预测因子。 以HBV和HCV感染状态进行亚组分析发现，和安慰剂组相比，无论是否存在HBV或HCV感染，索拉非尼组均有一致性生存获益，而HCV感染的病人可能生存获益更大： ◆在HBV背景亚组中，感染患者的中位OS分别为6.5个月（索拉非尼组）和4.8个月（安慰剂组），非感染患者分别为9.9个月和7.4个月； ◆在HCV背景亚组中，感染患者的中位OS分别为14个月（索拉非尼组）和7.9个月（安慰剂组），非感染患者分别为7.6个月和6.8个月。 JCO文章分析 在肝炎病毒，尤其是HBV对索拉非尼的疗效影响方面，近期老牌肿瘤杂志JCO发表了一项“回锅肉”——单个病例数据的Meta分析（IPD MA）[5]，纳入了3项以索拉非尼为对照的Ⅲ期头对头研究。遗憾的是，这三项分别验证布立尼布、舒尼替尼和利尼伐尼非劣效性的临床试验均以失败告终，原因除了生存获益不及预期外，主要是耐受性差，毒副作用大。 JCO的这篇meta分析，收集了三项研究共3256例进展期肝癌患者数据。在有肝炎感染状态的2863例患者中，HBV阳性且HCV阴性占比达到51%（n=1474）。 在HBV（+）HCV（-）的患者中，与其他三种失败的靶向药物相比，索拉非尼带来的生存获益具有一致性，中位OS（7.8个月、7.2个月、8.1个月）均优于前面几个研究中的安慰剂治疗。见下方森林图。 此外，在HCV（+）HBV（-）的患者中，索拉非尼对比其他三种药物的优势更加明显，中位OS分别为13.1个月（布立尼布8.6个月）、12.5个月（舒尼替尼10.3个月）和11.9个月（利尼伐尼9.6个月），印证了2016 APASL大会上SHARP/Oriental汇集分析中HCV感染患者可能获益更多的分析。 结语 HBV慢性感染既是肝癌的重要诱因，又加剧了肝癌的发展。在这样的肝炎背景下，靶向治疗的疗效是否会受到干扰，是临床医生在用药过程中不能忽视的问题。 不论是奠定索拉非尼进展期肝癌一线靶向“江湖地位”的SHARP研究，还是极具东方特色的Oriental研究，以及最近JCO发表的meta分析，都印证了无论是否存在HBV感染，患者都有明确的生存获益。 但需要注意的是，临床抗肿瘤治疗不能忽视肝炎病毒的威胁，抗病毒同样重要。而肝癌靶向治疗与肝炎病毒之间错综复杂的关系，仍有待更多的研究去解答。 参考文献： 1. Llovet JM. et al. N Engl J Med, 2008, 359 (4)：378-390. 2. Cheng AL. et al. Lancet Oncol, 2009, 10(1)：25-34. 3. Cheng AL.