铁调素与肾损伤的研究进展谢光亮1于青铁元素是人体中最重要的.docVIP

铁调素与肾损伤的研究进展 谢光亮 于 青 铁元素是人体中最重要的元素之一，对生长和生存至关重要。铁在体内的含量一般为3~4 g，以血红蛋白、含铁蛋白（如肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶），以及与转铁蛋白结合等形式存在，对氧的运输、催化反应和DNA合成有重要作用。由于铁具有与氧反应、催化活性氧产生的能力，对机体又有一定的毒性，因此维持体内的铁平衡对健康至关重要。近年来由于铁调素（hepcidin）的发现，人们对铁代谢有了更深入的认识。铁调素主要在肝脏产生，是维持机体铁稳态的重要调节因子，在铁代谢中发挥中心调节作用。肾脏是除了肝脏以外参与铁调素合成和清除的重要器官，铁调素在近端小管被滤过和重吸收[1-2]。不少研究证实异常铁代谢与肾损伤密切相关，铁调素与肾损伤也存在一定联系，本文就相关内容进行综述。 铁调素 铁调素分别在2000年由Krause等[3]和在2001年由Park等[4]在两个独立实验室分别从人血清和尿中提纯，具有抗细菌和真菌等抗菌肽的特性，其前体是一种含有84个氨基酸的多肽，经降解后成为分别含有20、22、25个氨基酸的3个亚型（铁调素-20、-22、-25），铁调素-25发挥主要的生物学功能，而铁调素-20和铁调素-22目前尚未发现有明显的生物学功能[4]。近年的研究证实了2001年Nicolas等[5]和Pigeon等[6]提出的铁调素与铁代谢之间存在关系的假设，铁调素在机体铁代谢中发挥中心调节作用[7]。铁调素主要由肝细胞产生和分泌，通过结合到转铁蛋白受体来稳定胞内铁，从而调节铁代谢的平衡[8]。肾脏是除了肝脏以外参与铁调素合成和清除的器官[1]，近端小管可以重吸收铁调素-25，尿中铁调素-25水平的增加表明肾小管对其重吸收减少。铁调素基因发生突变将导致严重的铁超载，进而形成血色素沉着症[9]。Nemeth等[10]的研究发现，膜转铁蛋白1（ferroportin-1，FPN1）是铁调素的受体，通过使FPN1表达降低促使其内化和降解，抑制铁向细胞外的释放。给小鼠注射铁调素能够抑制铁的吸收，且不依赖于机体铁状态[11]，并可导致剂量依赖性的血清铁降低[12]。 铁调素受到多方面因素的调节。机体内的多种信号因子均可调控铁调素的表达，如血清铁水平、促红细胞生成素（hemopoietin，EPO）、炎症、低氧和氧化应激等[13]。缺氧可增强超氧自由基的生成，抑制铁调素的产生，从而导致肠道摄取更多的铁。可见铁调素的变化对机体调节铁发挥正性调节作用还是负性调节作用存在复杂机制，近年来发现铁调素是主要的铁调节激素，是炎症性贫血的关键调节剂，是铁代谢与固有免疫之间联系的桥梁。 2 铁与肾损伤 2.1 肾脏对铁转运的调节 肾脏具有滤过和重吸收功能，是人体最重要的排泄器官，除了细胞和大分子蛋白，肾小球可滤过血中的小分子物质，肾小管发挥重吸收、排泄功能，从而调节体内物质平衡。近年的研究发现，肾小管可表达转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）、二价金属离子转运蛋白1（divalent metal transporter-1，DMT1）、FPN1和铁调素等多种铁代谢蛋白，对铁转运发挥重要作用。TfR具有与转铁蛋白结合的能力，有TfR1和TfR2两种亚型。TfR1在细胞铁摄取中发挥重要作用，可将结合了铁的转铁蛋白从细胞外转运至细胞内，体内细胞大多通过调节细胞膜上TfR1的表达来调节铁摄取。Zhang等[14]研究发现，TfR1在小鼠和人类肾小管中都有表达，可能参与肾小管对铁的摄取。DMT1也是一个介导铁摄取的重要蛋白分子，其在十二指肠中表达于肠上皮细胞顶端，介导亚铁离子（Fe2+）从肠腔进入肠上皮细胞内，DMT1在肾小管内也有大量表达[15]，对维持细胞内铁平衡非常重要。在细胞铁输出过程中，FPN1有其特殊地位，FPN1在十二指肠上皮中介导铁经基底外侧膜转运出去，动物实验[16]证实FPN1在小鼠的肾小管中也有表达，可能参与肾小管对摄取的铁转运至血液中。此外，对机体铁平衡发挥重要调节作用的铁调素在肾小管中也有表达。以上研究证实了多种与铁转运相关的重要分子在肾小管中都有表达，肾脏对铁的转运存在复杂机制。 肾脏对铁转运的调节有重要意义。一方面可能是防止肾脏受到铁毒性的损害。细胞内铁的含量控制着铁蛋白、TfR[14]、转铁蛋白和DMT1[17]的表达。给予小鼠富铁饮食或肠道外给铁均可使其肾脏中血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）和铁蛋白的表达增加，同时TfR的表达减少[18]，从而增加尿铁的排泄。而低铁饮食或溶血性贫血增加肾脏中DMT1 mRNA和转铁蛋白的表