肺纤维化疾病生物标志物的研究进展_陈明.pdfVIP

中国药理学与毒理学杂志2017年2月第31卷第2期 ChinJPharmacolToxicol，Vol31，No2，Feb2017 · ·187 ·综 述· 肺纤维化疾病生物标志物的研究进展 1 1 2 陈 明 ，曾 明 ，何兴轩 （1.中南大学公共卫生学院卫生毒理系，湖南长沙 410078；2.DepartmentofHumanGeneticsand GenomicSciences，MountSinaiSchoolofMedicine，NewYork，NY 10029，USA） 摘要：肺纤维化是一组由多种病因引起的慢性肺部疾病，其病因复杂，发病机制不明，目前大部分肺纤 维化疾病尚无有效治疗方法，患者生存质量和预后较差。近年来，关于肺纤维化疾病的易感和效应生物标 志物研究取得重要进展，其对疾病的筛查和早期诊断，乃至疗效评估和预后判断都具有重要意义。本文综 述了与特发性肺纤维化（IPF）相关的MUC5B基因多态性和基质金属蛋白酶7、与矽肺相关的血红素加氧酶1 和血硒及与多种肺纤维化疾病相关的涎液化糖链抗原6、肺表面活性蛋白D和鞘磷脂类信号通路等潜在生 物标志物的研究进展，为深入探讨肺纤维化疾病的预防和诊治提供新思路。 关键词：肺；纤维化；生物标志物 中图分类号：R446 文献标志码：A 文章编号：1000-3002-（2017）02-0187-08 DOI：10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.10 肺纤维化是由多种病因引起的以大量成纤维细 极为不利，且目前缺乏有效的治疗药物和方法，患 胞增殖和聚集，间质胶原增多及细胞外基质（extra⁃ 者生存期和生命质量普遍低，疾病死亡率高，因此 cellularmatrix，ECM）沉积，同时伴有炎症和损伤导 肺纤维化疾病的早防和早诊显得极为重要。近年 致组织结构破坏和功能受损为特征的一组慢性肺 来，学者们致力于探寻和研究各种肺纤维化疾病相 部疾病，包括特发性肺纤维化（idiopathicpulmo⁃ 关的生物学标志物，如易感生物标志以筛检高危人 naryfibrosis，IPF）、尘肺、过敏性肺炎、结节病（又称 群，效应生物标志反映早期生物效应、肺组织结构 肉样瘤病）及药物和放射线导致的肺纤维化［1］。IPF 和（或）功能改变及疾病形成，连续监测其水平有助 是常见的肺纤维化疾病之一，2000~2012年欧洲和 于诊断疾病、评估疗效、预测患者临床转归和结局 北美地区的IPF发病率约为3~9/10万人年，东亚和 等。虽然目前尚无相关生物标志物应用于临床，但 南美地区稍低，但IPF的发病率呈逐年上升趋势，且 研究也取得了重要进展，本文将重点介绍几种IPF 随年龄而增加［2］。美国≥65岁医疗保险人群中IPF 和矽肺等肺纤维化疾病相关的生物学标志物的进 的发病率达93.7/10万人年，患者确诊后的中位生 展。 存期约为3.8年［3］。矽肺也是一种严重的肺纤维化 疾病，以肺部广泛结节性纤维化为主，近年来我国 1 IPF相关生物标志物 每年报告的矽肺新患者约1万例，占职业病总报告 例数的30%~40%［4］。肺纤维化疾病的病因复杂， 1.1 黏蛋白5B （mucin5B，MUC5B） 发病机制尚未完全阐明，不同患者病情变化差异较 MUC5B是支气管腺体分泌的一种凝胶形成型 大，临床上通过患者症状和影像学及病理组织学结 黏蛋白，是呼吸道黏液的主要成分，在保护呼吸道 果等进行诊断，但往往一经诊断已处于晚期，患者 上皮细胞和气道黏膜免疫防御中具有关键作用［5］。 在疾病早期多为可逆炎症性的病理改变，而发展至 近年来研究显示，MUC5B基因变异与IPF疾病发病 肺纤维化阶段则无法逆转，这对患者的预后和结局 相关。Seibold等［6］ 应用全基因组连锁扫描检测了