脂质生物合成的转录调控相关靶标确证及新药发现.PDF

中国科学: 化学 2015 年 第45 卷 第9 期: 923 ~ 936 《中国科学》杂志社 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 评 述 药物化学专刊 脂质生物合成的转录调控、相关靶标确证及新药 发现 林超, 柳军, 孙宏斌* 江苏省代谢性疾病药物重点实验室; 中国药科大学药物科学研究院, 南京 210009 *通讯作者, E-mail: hbsun2000@ 收稿日期: 2015-07-03; 接受日期: 2015-08-03; 网络版发表日期: 2015-08-25 doi: 10.1360/N032015-00114 摘要 脂质生物合成失调是代谢异常的重要方面, 与高脂血症、胰岛素抵抗、动脉粥样硬 关键词 化、骨质疏松及肿瘤等多种疾病密切相关. 在转录调控层面上, 固醇调节元件结合蛋白和肝 脂质生物合成 SREBPs 脏 X 型受体二者分别负责脂质生物合成及转运代谢相关蛋白的调控. 两条调控信号网络之 LXR 间既相互关联又互相制约, 共同维持体内脂质代谢的平衡. 转录共激活因子 PGC-1同时调 PGC-1 控SREBP、LXR 和ERR三种转录因子的活性, 在脂代谢转录调节方面处于关键枢纽地位. ERR 1 引言 (liver X receptor, LXR)分别在脂质的合成及转运两个 方面发挥重要作用. SREBPs 能够促进脂质合成相关 脂质是机体内细胞组织的重要组成成分, 如各 的基因表达. 抑制SREBPs 通路有可能成为治疗高脂 种质膜、神经髓鞘等都必须有脂质参与. 脂质也是机 血症、动脉粥样硬化和脂肪肝等代谢性疾病的有效手 体内重要营养物质之一, 它与蛋白质、碳水化合物合 段[1]. LXR 激动剂可以促进机体外周的脂质逆向转运 称为机体三大营养物质. 脂质还是体内性激素( 由胆 回肝脏, LXR 抑制剂有利于降低肝脏内脂肪酸、甘油 固醇转化而来)和前列腺素( 以花生四烯酸为起始物) 三酯的合成, 进而对非酒精性脂肪肝有利. SREBPs 等重要内源性功能分子的起始原料. 脂质主要包括 和 LXR 两条通路之间并不是孤立的, 二者间存在许 胆固醇及胆固醇酯、脂肪酸、甘油三酯、磷酸甘油酯、 多交叉联系. 其中, 最重要的关联体现在: LXR 是 鞘磷脂和糖脂等, 其中, 最基础的脂质是胆固醇和游 SREBP-1c 的转录因子, 可以调控 SREBP-1c 蛋白的 离脂肪酸. 体内脂质主要是通过外源性食物和体内 表达. 同时 LXR 通路下游的低密度脂蛋白受体降解 生物合成途径获得. 在健康状态下, 体内的脂质代谢 蛋白(inducible degrader of LDLR, IDOL) 能够介导 受到转录水平和“转录后”水平的精细调控而达到平 LDLR 的泛素化降解, 而LDLR 正是SREBP-2 下游最 衡. 在病理情况下, 脂代谢异常可导致高血脂症、动 重要的靶蛋白之一. 另外, LXR 和SREBPs 两条通路 脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、肿瘤和神经退行性疾 的上游也存在交集,