DPP-4与氰基吡咯烷类抑制剂相互作用的分子动力学模拟 朱小蕾.docVIP

DPP-4与氰基吡咯烷类抑制剂相互作用的分子动力学模拟 顾勇亮，，王 伟朱小蕾( 化学工程国家重点实验室，江苏） ：氰基吡咯烷MM-PBSA方法计算得到的3个抑制剂的结合自由能与实验上测得的结果是一致的。抑制剂与残基所形成的氢键能够使抑制剂稳定在结合位点。由残基Tyr 631和 Tyr666与抑制剂形成的范德华相互作用对结合自由能起到关键作用，并且显著的将3个不同抑制剂的生物活性区分开来。 关键词：分子动力学模拟；MM-PBSA；二肽基肽酶；氰基吡咯烷 中图分类号： 文献标识码：A 编号： Molecular dynamics simulation of binding of cyanopyrrolidine inhibitors to DPP-4 GU Yongliang, DONG Keke, WANG Wei, ZHU Xiaolei (State Key Laboratory of Materials-Oriented Chemical Engineering, College of Chemistry and Chemical Engineering, Nanjing University of Technology, Nanjing 210009, China) Abstract: The binding mechanism between three cyanopyrrolidine inhibitors and DPP-4 was investigated by molecular docking, molecular dynamics (MD) simulation, and binding free energy analysis. The electrostatic and van der Waals interactions of the three inhibitors with DPP-4 were analyzed and discussed. The computed binding free energies using MM-PBSA method were in qualitatively agreement with experimental inhibitory potency of three inhibitors. The hydrogen bonds of inhibitors could stabilize the inhibitors in binding sites. The van der Waals interactions, especially the key contacts with Tyr631 and Tyr666 had larger contributions to the binding free energy and played an important role in distinguishing the variant bioactivity of three inhibitors. Key words: molecular dynamics simulation；MM-PBSA； DPP-4；cyanopyrrolidine inhibitor 二肽基肽酶-4(DPP-4)，又被CD26，是一种丝氨酸蛋白酶功能-4会特异性地识别底物N末端倒数第二位的氨基酸残基（脯氨酸或者丙氨酸），其家族包括DPP-2、DPP-8、DPP-9[1]。文献报道GLP-1可以抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃排空，降低食欲，这些都有利于控制血糖的升高。然而，人体产生的GLP-1在血液中半衰期十分短，只有2～3 min时间，因为GLP-1作为DPP-4的底物, 会迅速被DPP-4所分解[2]。因此，基于GLP-1的作用机制可研发DPP-4抑制剂类型的抗糖尿病药物[4]。DPP-4抑制药可以增加同时减少[5]。因此，DPP-4抑制剂成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点之一。 最具代表性且已上市的DPP-4抑制剂8]，这些新药的出现为糖尿病治疗提供了新的途径。最近，氰基吡咯烷9-10]。然而，未见关于这些抑制剂与DPP-4成键机制的理论报道。抑制剂与DPP-4之间微妙的构效关系也不清楚，而这些对于促进实验研究来说是非常重要且意义重大的。此外，吡咯烷1、M2和M3） 1 计算方法 1.1 初始结构构建 DPP-4 的 X 线晶体结构是从蛋白质数据库(PDB 代码)中提取的抑制剂的结构通3D图形软件构建，然后使用 GAUSSIAN09 软件在 B3LYP/6-31G*水平上进行结构优化。吡咯烷 (a)M1