咪达那新的合成.doc

咪达那新的合成概述 摘要：本文综述了一种治疗尿失禁的药物咪达那新的主要合成方法及简单介绍了其在临床中应用情况，同时描述了该产品在国内外的研发现状及发展趋势。 关键词：尿失禁 咪达那新 合成方法 The new synthetic overview of imidafenacin Abstract：The master synthetic methods for imidafenacin ，a urinary incontinence remedy，are summarized in this paper. This paper also simply introduces its in the clinical application.At the same time，the present domestic and overseas research situation and development trend are expounded. Key words: a urinary incontinence remedy imidafenacin synthetic method 膀胱过度活动症（symptomatic overactive bladder，OAB）是一种常见的慢性下尿路功能障碍，国际抗尿失禁学会（ICS）将其定义为一种以尿急（有强烈的解尿感）、尿频和急迫性尿失禁为特征的综合症[1]。 OAB发病原因尚未完全明确，: ①由非神经源性因素导致的逼尿肌不稳定，，，，，，，，，，，，，[2] 。④精神及行为异常、激素代谢失调、神经系统机能退化均可出现急迫性尿失禁症状[3]。脑桥上中枢神经对排尿反射主要起抑制作用，75%～100%;帕金森病患者逼尿肌反射亢进发生率为37%～83% ;老年男性脑卒中、脑外伤患者相关中枢神经系统机能减退可引起急迫性尿失禁。⑤特定受体功能亢进。 OAB的发病率高，欧美国家超过75岁的男性发病率高达42%，女性的发病率略低为31%[4]；国内北京地区50岁以上的男性的发病率为16.4%，18岁以上女性混合性尿失禁和急迫尿失禁的总发病率为40.4%，严重影响患者的生理和心理健康，降低生活质量。既往对OAB 并无特效治疗，临床多应用抗胆碱药、钙通道阻滞剂、钾离子开放及、神经感觉传入阻断剂、肾上腺素α-受体阻断剂、平滑肌松弛剂、雌激素等治疗，或采用骶神经电刺激治疗，但效果均不太满意[5]。 咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，，，2007年6月在日本上市。其化学结构如下所示： 咪达那新（Imidafenacin） 逼尿肌不稳定是引发膀胱过度活动症的重要原因之一。逼尿肌分布着M 受体，M3 和M1 受体，2次每次服用0.1mg 咪达那新，可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状。咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，而且对膀胱的选择性强于唾液腺[6]。 一、毒理学研究 咪达那新的急性毒性试验结果如表1 所示。 表1 咪达那新隐性毒性试验结果 动物种类 性别 给药途径 致死量( mg / kg) 大鼠 雄 口服 2000 雌 口服 1000 犬 雄 口服 2000 大鼠4周长期口服给药， 安全剂量为5mg /kg，26周长期口服给药，安全剂量不足6mg / kg；犬13周长期口服给药，安全剂量不足10mg/kg，52周长期口服给药，安全剂量不足0.5mg /kg /；未发现致畸、致癌作用。 二、药代动力学研究 健康成年男性空腹口服0.1mg 咪达那新时，药代动力学学参数如表2 所示。 表2 咪达那新体内药代动力学参数 参数 值( 平均值± 标准偏差) Tmax (h) 1.0 Cmax (pg/mL) 416±103 AUC (pg/mL) 2060±570 T0.5 (h) 3.0±0.3 分布容积 (L) 147 血浆蛋白结合率（%） 87 口服0.25mg 咪达那新后， 迅速吸收，胃吸收率约8.8%，十二指肠、空肠、回肠的吸收率约为79.2% ~95.5%，给药48h后胆汁、尿及粪便中的药量分别为30.0%，11.1%及62.4%，约有41%随胆汁排泄后经消化管重吸收。膀胱组织的药物浓度是血浆药物浓度的4.5 倍。 三、临床研究 Ⅱ期临床研究中，咪达那新组311例，安慰剂组137例，0.1mg ，每日2 次，连续口服给药12周，双盲对照实验结果表明，咪达那新组1周内尿失禁次数降低68.24% ±%36.90%，安慰剂组降低49.50% ±% 57.22%，咪达那新明显优于安慰剂( P 0.001)。 四、不良反应 由于M受体体内分布广泛，，1172例患者中有533例( 45.5%)出