治疗精神分裂症药物临床试验的一般考虑sfda.docVIP

20110701 化药药物评价临床安全性和有效性评价治疗精神分裂症药物临床试验的一般考虑杨焕 王健 赵德恒化药临床一部????? 精神分裂症(Schizophrenia)是精神疾病中的一种主要类型，是一组病因未完全阐明的，以基本个性改变，思维、情感、知觉和行为分裂，精神活动与环境不协调为主要特征的一类常见的精神疾病。其临床表现可分为阳性和阴性症状。阳性症状的特点是正常功能的过度发挥或扭曲，如幻觉、妄想、偏执狂；阴性症状则为正常功能的缩减或丧失，如社交障碍、感情淡漠、快感缺失等。患者的症状表现可以是其中一种,也可兼有两种症状表现。????? 欧洲药品监督管理局人用药品委员会曾于1998年发布了治疗精神分裂症药物临床试验的指导原则，并于2011年进行了更新。本文参考欧洲药品监督管理局人用药品委员会2011年2月最新发布的治疗精神分裂症药物临床试验指导原则，分别对精神分裂症药物临床试验考虑要点和一般考虑两部分进行介绍。????? 本部分阐述了治疗精神分裂症药物进行临床研究的一般考虑、申请治疗特定适应症的要求和特殊人群研究等内容，为注册申请人提供参考。一、各阶段临床研究的一般考虑1.临床药理学研究1.1 药效学????? 在治疗精神分裂症药物研发早期，通过使用有潜力的生物标记物如受体占位PET研究（例如D2和5HT 2A）以及影像学技术检测大脑的结构性改变，对剂量探索和概念验证性研究可能有所帮助。但是，作为上市申请应依据临床研究的终点结果而非生物标记物，因为后者仅能提供部分支持性证据。1.2 药代动力学????? 精神分裂症药物研究应遵循人体药代动力学研究一般通用的指导原则，无特殊要求。但应关注和确定药物穿透血脑屏障的程度。1.3 药物相互作用????? 应开展试验药物与在临床中可能同时应用的任何其他药物之间的各种药效学相互作用，以及与酒精和作用于CNS（中枢神经系统）违禁药物之间潜在的药效学相互作用进行研究。如有相关性，还应在肝和/或肾损伤患者中进行药代动力学研究。请参照药物相互作用相关指导原则。2.探索性试验????? 药物早期探索性研究或概念验证性研究可以采用多种更为灵活的设计。这些研究重点是用最大的把握度去检验疗效。利于达到这一目的的方法包括使用严格的入选标准，或者选择最有可能产生疗效反应的患者、排除对安慰剂有疗效反应者。这些设计仅仅适用于探索性试验，不能用于提供疗效的确证性关键证据。????? 治疗剂量范围的初步数据可以来自于非临床数据如动物模型及受体研究。但是仍应在临床试验中根据经过验证的疗效终点来确定剂量反应关系。应确定最低有效剂量以及最佳给药剂量。采用可变剂量设计不适用于获得此类信息，因此需要采用多个固定剂量和安慰剂对照设计。最好在一项试验中多个剂量之间直接进行剂量对比。未经充分论证的剂量可能会干扰对确证性试验的推理，因此强烈推荐在开展确证性试验（期）之前确定试验药物的剂量反应关系。另外，在剂量探索研究中，研究人群最好能够代表整个目标患者人群。3.确证性试验????? 将精神分裂症作为适应症，必须在短期研究中证明试验药物对主要症状的疗效，同时在至少一项长期研究中证实疗效的持久性。在上市许可申报资料中应同时包括这两种类型的数据。3.1 短期临床试验????? 交叉设计不适用于精神分裂症患者的临床试验。确证性试验应采用双盲、随机、平行组试验。试验方案应提供阳性对照药的选择依据，通常选择临床药理学特性与试验药物相似的阳性对照药。如果试验药物属于其某分类中的首个产品，则适合的阳性对照药可以是目标适应症已获批的上市药品。如果没有被批准用于所选目标人群的药品，则应选择临床治疗指南中的“金标准”药物作为阳性对照药。????? 如果研究的目的是证明试验药物与阳性对照药相比的非劣效性，则建议采用安慰剂、试验药物和阳性对照药三组设计。为保证试验的灵敏度，应证明与安慰剂相比的优效性。????? 另外，如果能证明试验药物优效于一种已被充分认证的阳性对照药，则可以采用试验药物与阳性对照药比较的两组试验设计。3.2 长期临床试验????? 由于精神分裂症病程长（伴加重）需要终生治疗，因此进行双盲对照试验证明能够维持急性期的疗效。????? 证明维持疗效有几种试验设计可供选择：如采用平行对照（安慰剂和/或阳性对照药）设计或随机撤药设计（Randomised withdrawal design）。????? 扩展试验（Extension studies）只要保持双盲状态也可提供维持疗效的证据。首选使用阳性对照药的平行组试验。如果试验目的是证实非劣效性，则阳性对照药应为在精神分裂症的维持治疗中已明确疗效的药物。考虑到疾病的自然病程，此类试验的期限应为12个月，并充分论证试验的灵敏度。????? 另一种方法