白介素-1在骨关节炎发病机制中的作用.docxVIP

【关键词】? 白细胞介素1；骨关节炎　　骨关节炎(OA)是严重危害中老年人身体健康和影响生活质量的常见疾病，在65岁以上老年人中的发病率达68%。OA的确切病因及发病机制至今尚未完全明确。一般认为，OA是多种因素相互作用和影响所造成的最终结果。目前细胞因子在OA发病机制中的重要作用已越来越受到人们的关注，其中白细胞介素1（IL1）被认为是导致软骨功能衰退最具影响力的细胞因子之一，许多研究证实IL1在OA的发病进程中起着关键性作用。本文就IL1在OA发病机制中的研究现状作一综述。　　1? IL1概述????　　IL1家族包括IL1α、IL1β、IL1Ra、IL18、ILε等至少十几个成员，目前研究较多的主要有3个：2个激动剂分子IL1α、IL1β和1个抑制它们的天然特异性受体拮抗剂IL1Ra。????　　人类编码IL1α、IL1β和IL1Ra的基因尽管具有不同的氨基酸序列（其同源性只有不到26%），但由于其三维空间结构相似，与IL1的两类受体（IL1RⅠ和IL1RⅡ）的亲和力相同，故可介导相似的生物学活性。IL1α和IL1β具有同样的致炎性能，但在人类IL1β是主要的，它通过IL1β转换酶的处理，能分泌到细胞膜的外面发挥作用〔1，2〕，而IL1α是由钙蛋白酶处理，通过钙依赖方式在细胞膜附近被激活，由于只能停留在细胞膜，故其致炎作用较弱〔2，3〕。IL1具有广泛的生物学效应，可在局部或全身发挥作用，其中参与炎症反应是其非常重要的一项功能。在急、慢性炎症时，IL1会引发全身性症状如发热、肌消耗和急性期蛋白的合成，在局部则引起组织炎症和破坏性病变。IL1Ra是特异性高亲和力受体拮抗剂。单个IL1Ra基因的原始转录通过交替拼接，产生四个已知的IL1Ra转录物，其中能合成信号肽，经糖基化，通过经典途径分泌出细胞的为分泌型（sIL1Ra）；另三个变异体由于缺乏信号肽而被滞留在胞浆内，故界定为胞内型（icIL1Ra1、2、3）〔4，5〕。IL1Ra是IL1α和IL1β天然的特异性抑制物，其作用机制为：①与靶细胞表面的IL1受体结合，但不触发任何信号，从而发挥特异性竞争抑制作用；②三种icIL1Ra由于滞留在胞内，可抑制IL1诱导的基因表达，下调细胞对IL1的应答〔6〕。故在动物模型以及人类疾病中，IL1Ra都是人体重要的抗炎自卫屏障。现在普遍认为：在软骨炎性疾病的发生发展中，保持IL1和IL1Ra之间的平衡是非常重要的〔7〕。????　　目前研究发现细胞表面主要有两种IL1受体：Ⅰ型受体（IL1RⅠ）和Ⅱ型受体（IL1RⅡ）。IL1α、IL1β和ILIRa均能同这两种受体结合，通常IL1α、ILIRa两者与IL1RⅠ的结合较好，而IL1β却与IL1RⅡ的亲和力更高〔8〕。　　2? IL1的表达????　　IL1在体内有广泛的细胞来源，几乎各种有核细胞都能产生IL1。具体而言，IL1α可由人角质细胞大量表达，IL1β主要由活化的单核吞噬细胞产生。IL1Ra主要由自身单核吞噬细胞产生，其次为中性粒细胞、角质化上皮细胞、滑膜细胞等。IL1RⅠ主要表达于T淋巴细胞、平滑肌细胞、角化上皮细胞和成纤维细胞等表面，IL1RⅡ主要表达于B淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及骨髓细胞表面〔9〕。????　　正常关节的滑液中含有微量IL1，其中以IL1β为主，体外培养的正常软骨细胞和正常的滑膜组织细胞也能够产生微量的IL1β。而正常人软骨细胞中IL1 仅存在于表层软骨的个别细胞中。激活的滑膜细胞、单核细胞和关节软骨本身均可产生IL1。体外培养及在体实验均表明：OA患者的滑膜及软骨中均有较高水平的IL1存在,与正常有显著差别。如Tikuk等〔10〕发现OA软骨组织的中、上层软骨细胞及其基质皆呈IL1 强阳性反应。Landsberg等〔11〕将OA患者膝关节软骨细胞及滑膜细胞进行体外培养，其合成的IL1α、IL1β水平均升高。Marks等〔12〕报道OA患者的关节滑液中IL1β显著高水平表达，且和关节软骨损伤呈正相关。裴明等〔13〕用免疫组化显示OA患者的软骨细胞和滑膜衬里层细胞均强烈表达IL1Ra蛋白。　　3? IL1与OA　　3.1? IL1对软骨细胞的影响? 软骨细胞膜上分布有可结合IL1的受体，正常软骨细胞膜上IL1受体数量为(2 315±462)点／细胞，而OA软骨细胞膜上的受体数量多达(4 060±750)点／细胞，接近于正常数量的两倍。高水平的IL1与软骨细胞膜上的受体结合，通过信息传递系统，将改变的信息输送到细胞内，从而干扰了软骨细胞的正常代谢活动。　　3.1.1? IL1可通过明显有效地抑制软