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核受体在药物代谢中作用摘要：核受体是一种配体依赖性转录因子，在外源性物质和内源性物质的代谢中具有重要作用。本文主要对核受体的基本结构、特性、二聚化以及参与核受体转录活化的辅助因子，参与药物代谢的I、II、III相酶做简要介绍，重点综述了核受体在药物代谢中的作用，尤其是PXR和CAR两种核受体在药物代谢中的作用和机制。 关键词：核受体；药物代谢酶；外源性物质；药物 中图分类号：R969.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)03-0064-05 Function of Nuclear Receptor in Drug Metabolism LIU Yan-feng, LI Hong-xing, ZHAO Chang-qi, ZHAI Yong-gong* (Biomedicine Research Institute, College of Life Sciences, Beijing Normal University, Beijing 100875, China) Abstract：Nuclear receptor (NR) is a ligand-dependent transcriptional factor which plays an important role in the metabolism of xenobiotics and endobiotics. The structure, characteristic, dimerization of NR are briefly introduced in this paper, and the cofactor which participates in the transcriptional activation of NR is also interpreted. Moreover, the drug metabolizing enzymes in phase I, II, III were showed. The paper reviews the function of NR in drug metabolism, especially the function and mechanism of two NRs of PXR and CAR in drug metabolism. Key words：nuclear receptor; drug metabolizing enzyme; xenobiotics; drug 核受体（nuclear receptor，NR）是一类在生物体内广泛分布的，配体依赖的转录因子，其成员众多，构成了一个大家族，包括：类固醇激素受体、非类固醇激素受体和孤儿核受体。核受体与相应的配体及其辅调节因子相互作用，调控基因的表达，从而在机体的生长发育、新陈代谢、细胞分化及体内许多生理过程中发挥重要作用。核受体能结合经药物设计而被修饰的小分子，从而调控相关疾病如代谢性疾病、癌症、骨质疏松、肥胖、糖尿病等[1]，并参与一大类物质，如药物、致癌物质、食品添加剂、污染物、杀虫剂或环境化学药品以及内源性物质的代谢[2]。核受体不仅可作为药物筛选靶点，而且在研究疾病发生机制、食品安全检测、环境有毒物质监测等方面具有重要意义和应用前景。 多数情况下外源性物质的生物转化产生药理学失活的代谢物，随后被排出体外。然而，生物转化也可以激活药物前体去药理学激活产物或者有毒代谢物。临床上的一些药物间相互作用通常与药物代谢酶和转运体有关，主要是药物与核受体作用，诱导代谢酶和转运体活性的改变，影响其他药物的处置过程，从而可能引起副作用。当服用的药物是这些核受体的激动或拮抗配体时，与受体相互作用，调节药物代谢酶或转运体表达，可能起协同或拮抗作用[3]。 因此，有关核受体与药物代谢酶基因诱导表达机制的研究成了热点，尤其是细胞色素P450同工酶在药物代谢和常见环境化合物的解毒、增毒过程中的作用，更是分子药理学和毒理学研究的重点[4，5]。近年很多研究发现，核受体作为关键的转录调控因子参与了药物代谢酶基因诱导表达，从而在分子水平上阐明了核受体减少外源性物质在体内蓄积的原因，同时也揭示了药物-药物相互作用模式的分子机制。从配体激活的核受体转录因子延伸到药物代谢酶系统，目前该领域已受到药物研发和安全性评价的广泛关注。 1核受体 1.1核受体概念 核受体是一种脂溶性配体依赖转录因子，通过调控靶基因的转录过程，在个体发育中参与多种生理功能的调节，如形态发育、细胞增殖分化、机体稳态维持及高级神经功能控制等。这些核受体与“未定配体的核内孤儿受体(orphan receptor)”组成