口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析分享.pptVIP

口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析 目录 变更的特点 总体研究思路 技术要求及案例分析 小结 口服固体制剂处方工艺变更的特点 申报情况：申报量大，研究不完善情况较多 变更原因：通常目标是解决生产和质量控制中的实际问题 处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工艺类型多，变更的情况复杂 历史遗留问题：很多早期批准的品种在上市前研究不足，需要在变更研究的过程中弥补 总体研究思路 ★在风险分析的基础上进行研究，证明变更的合理性和可行性 变更研究的基本依据 共性要求 —已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） —相关的研究指导原则 —其他资料 个性特点 —原料药的特性 —制剂的特性 —变更对药品的影响程度 —研究用样品的考虑 处方变更 变更辅料来源、型号和级别 变更辅料用量 变更辅料的种类 …… 工艺变更 增加过程控制方法或严格控制限度 变更制剂的形状、尺寸 变更生产设备（不同生产原理的设备） 变更制剂生产过程 …… 固体口服制剂变更技术要求及案例分析 原料 —应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进行评估 —对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等 案例分析：XXXX片 变更理由：改变工艺，提高生产效率 变更事项：由主药与辅料熔融分散后制粒，改为主药直接粉碎后湿法混合制粒。 变更评估 难溶性药物，存在多晶型问题（其中B晶型为有效晶型）。 由于主成分在熔融状态和直接粉碎的状态下，其晶型可能会发生变化，进而对产品的临床效果造成影响，属于重大变更。 变更研究：应建立有针对性的方法，证明变更前后制剂中原料晶型没有发生变化。 辅料 —重点评价新增辅料使用的合理性（安全性的评估、相容性考察）。 —对于早期上市的品种，应对处方中非常规辅料的试验进行合理性分析。 案例：XXX颗粒 变更理由：改善产品的口感和溶化性 变更内容：新增了两种辅料十二烷基硫酸钠、三氯蔗糖 变更评估： —十二烷基硫酸钠：主成分水溶性较差，可以改善药物的疏水性；收载于各国药典，用量符合口服安全限度。 —三氯蔗糖：作为矫味剂替代蔗糖，收载于美国药典、美国《食用化学品法典》，无毒、无刺激性，口服不吸收。 —进口品处方中也使用了相应的辅料。 变更研究：用量筛选和相容性 处方筛选研究 —处方变更应提供处方筛选研究资料 —应根据变更的原因，结合工艺的特点、原研制剂产品说明书中的处方信息、重要指控指标的对比研究等进行 —对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据 工艺研究 —应提供相应的工艺研究资料 —涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究；涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究。 处方变更常常也会带来相应的工艺调整 通过工艺研究确定的关键步骤和关键工艺参数应是工艺验证的重点内容 处方工艺研究中关注的问题 —研究手段的多元性：文献资料、实验设计、既往生产经验 —常规的质量研究项目：硬度、崩解时限、脆碎度、含量及含量均匀度、溶出曲线、有关物质 —在研究过程中，还应该注意针对变更内容设置更具支持性的评估指标 案例：XXX片 变更理由: —颗粒的流动性、可压性差，导致压片机机械磨损大，冲模更换频繁 变更内容：变更处方中的辅料 变更研究 —主要以硬度、溶出度、片重差异为考核指标、进行了三个不同处方的筛选 —进行三批验证，报告提供的数据包括：批号、批量、收率、成品检验结果 变更评价 —不能说明新处方制备的颗粒在流动性和可压性方面有明显改善，变更合理性不足。 —针对变更理由，合理的考察指标可以从下面一些角度来设计。 原料药的粒度、晶型、批间差异和控制 颗粒的 流动性和可压性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。 压片过程的观察：片外观、边缘磨损的情况、是否存在裂片等。 工艺验证—工艺验证的一般原则和方法（FDA，2008.11） 工艺验证定义：收集并评估从工艺设计阶段直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产优质产品。 工艺验证设计到产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。成功的验证程序取决于来自产品和工艺开发的信息与经验 生产企业应当： —了解变化来源 —检测变化存在与程度 —理解变化与工艺以及最终对产品参数的影响 —使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化 工艺验证 —工艺验证的基本要素： 批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数