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缺氧诱导因子-1在胰腺癌中探究进展

缺氧诱导因子-1在胰腺癌中探究进展[摘要] 胰腺癌是现代医学关注的焦点,由于其起病隐匿,病程发展迅速,临床经过凶险,预后极差。目前对于胰腺癌的诊治还缺乏有效方法。缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor,HIF-1)是细胞在缺氧条件下产生的转录因子,自发现以来,已在多个学科表现出很好的应用前景,随着对HIF-1与胰腺癌关系研究的不断深入,HIF-1在胰腺癌的治疗方面已成为研究的热点。 [关键词] 缺氧诱导因子-1 胰腺癌 肿瘤 [中图分类号] R730.231 [文献标识码] A[文章编号] 1005-0515(2011)-08-042-01 胰腺癌的发病在全世界有逐渐增加的趋势,据国内外资料统计,其发病率在逐渐增加。研究显示,胰腺癌是美国癌症死亡的第4位,欧洲的第6位。虽然胰腺癌手术治疗的方式有了进一步改进,但目前胰腺癌的手术切除率仅约25%,其五年生存率不到5%,出现转移后的中位生存期则小于6个月。 恶性肿瘤在生长过程中,由于肿瘤细胞的失控性生长必然会造成局部组织缺氧,这在人类实体肿瘤中尤其明显。肿瘤细胞为克服缺氧环境对自身生长的不利,会发生一系列分子遗传学和分子生物学改变以维持存活并继续增殖。HIF-1是调节细胞缺氧反应中非常重要的转录因子,最先于1992年在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现。HIF-1α可以调节多种靶基因的表达,对维持肿瘤细胞的能量代谢、刺激新血管形成、促进肿瘤增殖和转移起重要作用。 1 HIF-1的结构和功能 HIF-1是目前发现唯一的一个在缺氧条件下发挥活性的转录因子,为异源二聚体结构,包含HIF-1α和HIF-1β两个亚单位。HIF-1α仅存在于缺氧细胞的核内,而在正常氧浓度下, HIF-1α迅速降解;而HIF-1β无论是正常细胞还是缺氧细胞内,均有表达。在缺氧条件下,HIF-1α与HIF-1β结合形成HIF-1,HIF-1进一步和DNA相结合,激活相关目的基因的转录。HIF-1调控多种基因的表达,这些基因的蛋白产物在肿瘤对缺氧环境的适应中起到重要作用,包括促进新生血管形成与红细胞形成,增加糖代谢及增加肿瘤细胞侵袭性等。 2 HIF-1α和肿瘤的关系 2.1 HIF-1α与肿瘤内新生血管形成 在大多数实体肿瘤发生过程中,肿瘤的增长速度超过血管新生的速度,必然造成局部缺氧。在缺氧条件下,肿瘤细胞内许多基因作出应激反应,最明显最直接的反应是大量的新生血管形成,进而促进了肿瘤的增殖。这其中的关键因子就是VEGF。研究表明HIF-1α-VEGF轴在实体肿瘤的血管形成中起到早期上调的作用。HIF-1对VEGF的调控表现在以下几个方面:(1)HIF-1启动VEGF的转录;(2)HIF-1使VEGFmRNA的稳定性增加;(3)HIF-1上调VEGF受体的转录并使其大量表达,从而加强了VEGF的生物学效应。 2.2 HIF-1α与肿瘤细胞凋亡 研究显示,HIF-1具有促进肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤细胞凋亡的双重作用。促凋亡作用出现在持续或严重低氧状况下,且与HIF-1α和P53有关;抗凋亡作用发生在低氧使HIF-1α与HIF-1β结合成二聚体,HIF-1激活,转录活性增加的情况下。Choi等研究显示,突变型p53肿瘤细胞因凋亡减少,比野生型P53肿瘤细胞生长的更快;相反,肿瘤细胞P53缺失使HIF-1α水平提高,HIF-1α依赖的VEGF基因转录激活增加;HIF-1α表达增加启动肿瘤血管形成,从而促进肿瘤生长。目前的大量研究证实在大多数人类肿瘤中均存在P53基因的突变,所以HIF-1α的高度表达和P53蛋白失效可协同促进肿瘤细胞对缺氧环境的适应。 2.3 HIF-1α在恶性肿瘤治疗中的应用 近年来大量研究表明,绝大多数人类正常组织中未检测到HIF-1蛋白的表达,而在大多数人类肿瘤中存在HIF-1的表达。因此,可以通过抑制HIF-1的生成或改变HIF-1的特性达到治疗肿瘤的作用。 通过抑制或改变HIF-1的靶基因转录活性,从而达到治疗肿瘤的目的,是目前研究的热点。目前已确定的目的基因有70多种,均与氧浓度或能量代谢有关,涉及新生血管形成、细胞能量代谢、肿瘤转移、肿瘤细胞凋亡与增殖等多个方面。 3 HIF-1α与胰腺癌的关系 实验表明,胰腺癌组织存在缺氧微环境,癌细胞可产生过量的HIF-1α,激活多种靶基因的转录,使之适应这一缺氧环境,继续增殖、浸润和转移等恶性转化。Kitada等研究表明,HIF-1α在胰腺癌表达阳性率为59.2%,已转移的淋巴结为76%,而在胰腺良性病变中HIF-1α几乎不表达,并且HIF-1α的升高水平与肿瘤大小和肿瘤的TNM分期密切相关。 在胰腺癌研究中发现VEGF表达与肿瘤微血管密度有关,并与VEGF高表

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