缺氧诱导因子1α对慢性创面愈合影响探究进展.docVIP

缺氧诱导因子1α对慢性创面愈合影响探究进展体表慢性创面(俗称溃疡) 是由一系列创伤和疾病所致,国内外一般将持续一个月不愈合创面定义为慢性创面。慢性创面具有病程长、对外观影响大、并发症多等特点,近年来有逐年增加的趋势,成为影响患者生活质量的重要并发症,已引起世界各国的高度重视[1]。慢性创面愈合困难与创面的缺氧(hypoxia)和感染密切相关[1-2]。缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)在缺氧缺血性疾病的发生发展中具有重要作用,其下游靶基因涉及细胞能量代谢、离子代谢、血管形成、细胞凋亡和增殖、细胞迁移等多个方面[2-3],在创面愈合过程中发挥了重要作用。现就HIF-1结构功能及其在慢性创面愈合过程中的作用研究进展做一综述。 1体表慢性创面的国内外研究现状 体表慢性难愈合创面发生机制复杂,至今尚未完全阐明。体表慢性创面的发生可能与缺血、缺氧、营养、感染、生长因子浓度失衡、内分泌及神经免疫等因素有关。近两年人们更加关注创面修复的信号转导机制,尤其是细胞的缺氧应答反应对愈合的影响机制。在创面愈合过程中,因为氧的需求增加、周围血管循环障碍、感染、局部炎性细胞消耗大量的氧用于呼吸爆发等原因,创面局部处于缺氧状态。正常创面愈合时,局部暂时的缺氧有利于血管发生和愈合,随着创面愈合局部缺氧状况得到矫正[2]。研究发现慢性创面局部存在持续的缺氧和新生血管形成障碍,研究者认为这是慢性创面延迟愈合的重要原因[2-4]。 血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的机体内最主要的血管生长因子之一,缺氧通过增加VEGF表达从而促进血管生成。应用生长因子可以促进血管生成和创面愈合,但是各种促血管生成的生长因子仍然存在一些问题,如保存困难、新生血管质量差、治疗费用大等问题。而高压氧治疗虽然可以矫正创面缺氧,对部分慢性创面有一定治疗效果,但是存在全身性的氧毒性以及设备重、费用贵等缺点。因此,人们多年来一直在试图深入探寻创面愈合的内在机制及其影响因素。最近发现缺氧诱导因子1(HIF-1)是参与缺氧应答反应的关键性转录因子,能够调节VEGF的表达,对创面愈合至关重要[3],已成为慢性创面愈合研究中的新热点[2-15]。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β构成,其活性主要由HIF-1α决定,受氧浓度的调节。 在正常创面愈合中,缺氧能导致HIF-1α表达升高,从而促进血管生成和伤口愈合。最近研究发现烧伤、糖尿病、使用糖皮质激素、老年等慢性创面中均存在HIF-1的表达减少,这些研究者认为HIF-1表达不足导致的血管生成减少是创面延迟愈合的重要原因[4-14]。在老年鼠的慢性缺血缺氧创面模型的研究中发现内皮祖细胞[8]和巨噬细胞[11]的数量和功能未见异常,创面局部HIF-1表达减少导致创面愈合延迟,HIF-1表达减少的原因未明。在糖尿病患者中,高血糖产生的糖基化产物可能是抑制HIF-1表达的机制之一[6]。但是,其他慢性创面中HIF表达的调控机制未见深入研究。因此,慢性创面中影响HIF-1表达的机制有待进一步研究。 2HIF-1的结构、作用机制和功能调节 2.1 HIF-1α的结构:HIF-1是异二聚体的转录因子,由氧敏感的HIF-1α亚基和在核内稳定表达的HIF-1β亚基组成, HIF-1α在细胞浆内表达,受氧浓度的调节,HIF-1的活性主要由HIF-1α决定。HIF-1α含有以下结构[16]:①位于氮末端的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)/Per-Arnt-Sim基本结构,主要参与HIF-1α与靶基因DNA 结合以及与HIF-1β的二聚化;②中部是氧依赖性降解域(oxygen dependent degradation domain,ODDD),在正常氧浓度下,ODDD内部第402位和第564位脯氨酸残基可被脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain proteins, PHD)羟化,使HIF-1α被泛素连接酶所识别并结合,并通过泛素化-蛋白酶体途径被降解;③碳末端有2个反转录区,氮末端转录激活结构域和碳末端转录激活结构域(C-transcriptional activation domain,C-TAD)。 2.2 HIF-1α作用机制:HIF-1α广泛参与哺乳动物细胞中缺氧诱导产生的特异应答,是缺氧引发的体内一系列适应反应的中心环节。在低氧环境中,它介导缺氧诱导基因的调控,使缺氧诱导基因的转录增强,表达产物增多,从而产生一系列的生理效应。被HIF-1α诱导的基因有一些共同特点,在其启动子或增强子中含有HIF-1α结合位点,其核心序列为5’-RCGTG-3’,称为缺氧反应元件(hypoxia-responsive element, HRE)[17]。目前