莪术油对大鼠乳腺癌癌前病变组织中Ki67表达影响.docVIP

莪术油对大鼠乳腺癌癌前病变组织中Ki67表达影响摘 要:目的:通过观察莪术油对大鼠乳腺癌癌前病变组织中Ki67的表达,探讨莪术油治疗乳腺癌前病变的机理。方法:275只SD大鼠随机分为空白对照组、疾病模型组、三苯氧胺组、康莱特组及莪术油小、中、大剂量组。采用DMBA诱导乳腺癌癌前病变造模,干预治疗4周,第8～14周分4批处死动物,进行病理学及Ki67免疫组化检测。结果:各试验组不同类型乳腺组织中Ki67表达阳性率及阳性细胞阳性率呈递增趋势。非典型增生乳腺组织中,各干预组Ki67表达阳性率均明显低于造模对照组(P10%为(+)。 2.5 统计方法 采用SAS 8.0版统计软件分析,检验标准α=0.05。计数资料用χ2检验;计量资料结果用均数±标准差(±s)表示,先进行方差齐性检验,组间差异采用两两q检验。 3 结果 3.1 各试验组中正常乳腺 普通增生 非典型增生 癌组织中Ki67表达阳性率及表达强度(每例标本的Ki67阳性细胞阳性率)均呈递增趋势,见图1、2。 3.2 大鼠不同类型乳腺组织 各试验组Ki67表达阳性率 见表2。普通增生乳腺组织中,各干预组与造模对照组之间Ki67表达阳性率无显著性差异(P0.05)。非典型增生乳腺组织中,各干预组Ki67表达阳性率均明显低于造模对照组(P0.05)。 3.3 各试验组中 大鼠不同类型乳腺组织中Ki67表达的阳性细胞阳性率见表3。各组非典型增生组织中Ki67表达的阳性细胞率明显高于普通增生(P0.05)。三苯氧胺与康莱特组之间无显著性差异(P0.05)。 3.4 大鼠非典型增生乳腺组织中 Ki67阳性标本的阳性细胞阳性率见图3～8,表4。Ki67表达阳性的样本中,各干预组Ki67阳性细胞阳性率明显低于造模对照组(P0.05)。莪术油小、中、大3个剂量组Ki67阳性细胞阳性率呈递减趋势,大、小剂量组之间差异显著(P0.05)。 4 讨论 上世纪70年代提出的Wellings-Jensen模型[4],展示了乳腺癌演变从终末导管小叶单位――增生开放的小叶――普通增生――非典型增生――原位癌――浸润性癌――转移癌的组织学连续谱系。WHO2003乳腺肿瘤组织学分类明确的将非典型增生归属为乳腺癌前驱病变。细胞增殖升高和细胞凋亡减少是这一阶段的显著生物学特性[5-6]。本研究采用中药莪术油、康莱特及三苯氧胺,早期干预DMBA诱导的大鼠乳腺癌前病变造模组织中Ki67抗原的表达,从抗细胞增殖的角度来纠正非典型增生阶段的阳性生长失衡,以期能够早期干预或逆转乳腺癌前病变降低乳腺癌的发生。 Ki-67抗原是位于细胞核内的大分子蛋白,于G?1期开始表达,在S期及G?2期表达增加,至M期达高峰,在细胞分裂晚期很快消失,能确切的反映增殖期细胞活性。研究结果显示,大鼠癌前病变造模乳腺组织中,Ki67表达阳性率从正常、普通增生、非典型增生、癌组织中呈递增趋势,不同类型乳腺组织中Ki67表达的强度即阳性细胞阳性率也呈递增趋势,尤其非典型增生组织Ki67表达的阳性细胞阳性率明显高于普通增生,提示Ki67表达增强可能是乳腺癌发生的早期事件,抑制乳腺导管上皮细胞增殖活性是早期干预、阻断乳腺癌组织学演变的有效靶点。 莪术油的多靶点抗肿瘤机制包括直接细胞毒作用、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞DNA合成及核酸代谢、诱导细胞凋亡、提高机体免疫保护效应等。国内研究认为[7-8]莪术油可以降低小鼠HepA肝癌细胞Ki67蛋白的表达;可明显抑制DMBA诱导的大鼠乳腺癌芽体、实团、乳头状增生和核分裂相的形成,促进乳腺癌细胞凋亡,但未降低DMBA对乳腺癌的诱导率。笔者既往研究发现[9]莪术油能够降低DMBA诱导大鼠乳腺癌前病变模型中血液黏度,提高微循环灌注量,其效果优于康莱特和三苯氧胺对照组。本研究结果显示,莪术油低、中、高3个剂量组对于正常乳腺组织及普通增生乳腺组织中Ki67的表达无影响,但能够显著降低非典型增生乳腺组织Ki67表达阳性率和表达强度。在降低Ki67表达强度方面,莪术油组效果优于康莱特和三苯氧胺组,尤其对于Ki67表达阳性的标本,表达强度降低更为显著,并且呈剂量依赖效应,莪术油大剂量组明显优于小剂量组。由于本研究采取最长饲养14周分期处死动物的设计以及莪术油干预剂量的不同,全部10例浸润性癌的发生率无法与前文数据相比较。但是莪术油能够有效的降低DMBA诱导大鼠乳腺癌前病变组织中上皮细胞的增殖活性,为临床治疗乳腺非典型增生提供了一个有效的方法。 参考文献 [1] Marshall LM,Hunter DJ,Connolly JL,et al.Risk of breast cancer associated with atypi