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酒精致酒精性肝病发病机制探究进展作者单位：110032 中国医科大学 通讯作者：秦沐婷 【摘要】 乙醇的直接或间接毒性被认为参与肝实质细胞的损伤及ALD的形成。但酒精性肝损伤的发病机制仍有多重假说。乙醇及其在人体内的代谢产物乙醛可诱发肝细胞凋亡。目前的研究多集中于氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤、金属离子代谢紊乱以及免疫学机制等方面。本文系统性回顾近年来国内外对ALD的发病机制方面所做的研究。 【关键词】 酒精性肝病； 发病机制 酒精性肝病（alcholic liver disease, ALD）包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，四种形式可单独或混合存在。ALD在西方国家是肝硬化的主要病因。美国每年约15 000～20 000人死于ALD，其中酒精性肝硬化5年生存率为23%～50%，为美国慢性肝病最常见死因。随我国酒耗量连年递增，临床所见ALD也有逐渐增加的趋势。流行病学研究调查发现，2000～2004年ALD患者占同期肝病比例构成比逐年上升，分别为2.4%、2.7%、3.4%、4.3%。其中酒精性脂肪肝比例为22.6%，酒精性肝炎28.8%，酒精性肝硬化37.4%［1］。因此，对酒精性肝病病因研究对ALD的预防及指导治疗有重要意义。 1 CYP2E1的作用 细胞色素P450（CYP）为肝脏代谢主要酶系统。其中CYP2E1与乙醇代谢关系最为密切。乙醇会诱导CYP2E1的转录水平和表达水平增加，尤以中央静脉周围分布的CYP2E1为主。CYP2E1具有强氧化酶活性，导致氧自由基生成增多，产生细胞毒性，引起肝细胞凋亡。刘颖等［2］,采用实时聚合酶链式反应检测CYP2E1在ALD患者mRNA中的表达,发现ALD患者CYP2E1 mRNA水平（10.21%）明显高出同期健康人群对照组（2.05%）（P0.01） 2 线粒体功能障碍 已证实线粒体内ROS水平上升与酒精代谢密切相关。NO会介导呼吸抑制，与细胞色素C氧化酶结合阻止其与O2的结合，进入线粒体与活性氧自由基反应生成ONOO-，参与线粒体蛋白质翻译后修饰。而高乙醇消耗的动物干细胞模型对NO介导的呼吸抑制表现出高敏感性［3,4］。有研究发现，长期使用乙醇会导致线粒体蛋白组发生变化。李勇等［5］探讨宫内乙醇暴露对胎鼠大脑线粒体蛋白组的影响发现,呼吸酶复合物亚单位、ATP合成酶亚单位、线粒体伴娘蛋白均有表达改变。 3 氧化应激，脂质过氧化与“二次打击学说” 3.1 氧化应激与脂质过氧化 氧化应激是在机体产生过多活性氧自由基或抗氧化能力弱等情况下，氧化物与抗氧化物动态平衡失调产生的病理状态。在对ALD患者机体氧化应激和抗氧化状态的研究中发现，ALD病程进展过程中，氧化应激的同时伴随着机体抗氧化物（血清丙二醛，维生素C,维生素K）逐渐减少［6］。而脂类氧化反应被认为是造成肝脏脂类堆积的关键机制之一。线粒体脂质过氧化通过加速ApoB 100的降解减少机体脂蛋白分泌，高尔基体内脂蛋白糖基化，两种机制共同导致肝脏大泡性脂肪变性［7］。 3.2 “二次打击”学说 近年来,不断有学者提出以氧化应激和脂质过氧化为中心的“two hits”学说。即初次打击（first hit）诱发脂肪肝。酒精、糖尿病、药物等通过氧化应激使ROS增加，引起氧化对线粒体的打击。再次打击（second hit）导致脂肪肝炎症、坏死、纤维化。脂质过氧化和一些其他附加因素，如LPS，合并原先存在的氧化应激反应，对肝脏进行第二次打击。但需要说明的是，脂肪肝形成后，须经第二次打击才会促进病情进展。 4 微量元素的含量变化 铁过载会改变溶酶体膜性状引起脂质过氧化；锌是构成SOD活性中心成分之一；铜是多种酶的辅助因子，可催化ROS形成和膜脂质过氧化反应［8］。白耀光等［9］探讨ALD患者血清和尿液中铜，铁，锌的浓度水平,结果显示，酒精性肝病患者血清Zn（F266.072,P0.000）、Cu（F223.493,P0.000）和Fe（F188.580,P0.000）与健康对照（HC）均有明显差异。 5 免疫学机制 有假说认为乙醇会激发人体自体免疫应答，推动ALD加速进展［10］。初期的先天免疫系统启动了肝内的免疫应答，随后继发免疫系统进一步加重肝脏的免疫损伤。其中先天免疫的酒精性肝损伤以内毒素激发为主。乙醇促进内毒素从肠腔向门脉系统转移，激活肝脏非实质细胞，导致炎性细胞和炎性因子向肝脏聚集［11,12］。获得性免疫系统加速肝脏损伤，初期为T细胞的细胞毒反应，ALD 病理检查可见大量CD4+、CD8+细胞聚集。酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者Th 17细胞水平也明显增加［13］。 6 肝炎病毒 肝炎病毒与脂肪肝的关系尚存