丹参酮ⅡA在大鼠肺脏的药代动力学的分析研究.pdfVIP

摘要 丹参酮IIA在大鼠肺脏的药代动力学研究 硕士研究生：王颖 专 业：药剂学 方 向：生物药剂学与药代动力学 导 师：陈孝主任药师 黄民教授 中山大学临床药理研究所 中山大学药学院药物代谢与药动学实验室 摘 要 丹参酮IIA是中药丹参的主要活性成分之一，具有多种药理作用。我们之前 的研究表明，丹参酮IIA静脉给药后在大鼠体内组织分布广泛，特别是在肺脏长 期储留，可达12天。丹参酮IIA在肺部大量储留可能与其药效学有密切联系，但 丹参酮IIA在肺脏储留的药代动力学机制并不清楚。本研究将在整体动物水平研 究丹参酮IIA在大鼠肺脏的首过效应，然后在亚细胞水平研究丹参酮IIA在肺组 织的细胞器分布，以解释在肺内储留的药代动力学机制。研究结果有助于了解丹 参酮IIA的药代动力学特征，为下一步更好地开发和利用丹参酮IIA提供科学依 据。 一、生物样品中丹参酮ⅡA检测的LC．MS／MS分析方法的验证 。 建立并确证测定生物样品中丹参酮IIA浓度的灵敏、特异、可靠、线性范围 广的LC．MS／MS分析方法。生物样品采用乙酸乙酯液．液萃取法进行抽提，内标 为氯雷他定(Loratadine)。采用实验室已经建立的液相色谱一串联质谱的方法检 测。每个样品的分析时间为2．5min。分析方法的定量下限为1．0 ng／mL，各生物 样品中丹参酮IIA的线性相关程度良好(，均大于0．99)。以质控样品计算该分 III 摘要 求。该分析方法经验证结果满意，样品处理及检测过程简单、快速，可满足丹参 酮IIA肺脏药代动力学研究的要求。 二、丹参酮IIA在大鼠体内的肺首过效应研究 通过比较颈静脉注射与颈动脉注射两种给药途径下大鼠血浆中原型丹参酮 IIA与结合型丹参酮IIA的各药动学参数，来考察丹参酮IIA在大鼠体内的肺首 过效应。12只雄性SD大鼠分成两组(一只死亡，数据缺失)，分别经左颈动脉、 右颈静脉给予丹参酮IIA6 h)与给药后3、5、7、10、 mg／kg。两组于给药前(0 15、30、45min及l、1．5、2、3、4、6、8、12h从左颈动脉取血。采用高效液 相色谱一串联质谱(LC．MS／MS)方法测定血浆中丹参酮IIA的浓度，用非房室模 型计算其药代动力学参数。结果显示，颈静脉给药组与颈动脉给药组大鼠的原型 丹参酮II A的AUCo--,l存在统计学差异(尸O．05)，分别为(241．274-46．90)ng·h／L 及(371．73 在颈静脉及颈动脉给药组分别为(23．684-4．32)和(15．534-2．80)L／h／kg，组间有显 著差异(PO．05)。颈动脉给药组的葡萄糖醛酸结合型丹参酮ⅡA的AUC¨。为 4-247．40)ng·h／L，P值 (1131．014-382．54)ng·h／L，稍大于颈静脉给药组的(1012．56 大于0．05。大鼠肺脏对丹参酮IIA的首过清除率为35．59mL／min，远大于大鼠肝 脏的血流量。肺脏对丹参酮IIA的固有清除率为肺血流量Q的53．85％，为45．71 mL／min。丹参酮IIA在大鼠体内的肺首过效应为O．35。 三、丹参酮ⅡA在大鼠肝脏、肺脏内细胞器的分布 考察给大鼠静脉注射丹参酮UA后，丹参酮IIA在大鼠肺组织内细胞器的分 布，并与其在肝脏中的细胞器分布比较，以解释丹参酮在肺脏内分布的药代动力