卡托普利延迟起释型缓释片的研制、质量控制及其在Beagle犬内药代动力学的分析研究.pdfVIP

卡托普利延迟起释型缓释片的研制、质量控制 及其在Beagle犬内药代动力学研究 浙江大学药学院药物分析专业 硕士研究生 骆快燕 导师 姚彤炜教授 摘 要 人体的血压在24小时呈现节律性变化：清晨醒后数小时内衄压迅速升至峰 值，半夜至凌晨降至谷值。多项临床研究显示，心肌梗死、一tl,肌缺血、猝死、卒 中等心脑血管事件均好发于清晨。治疗实践表明高血压病人最佳给药时间为凌晨 2-3时左右。 临床用于各型高血压、-II,功能不全的治疗。其制剂除普通片剂、胶囊、注射液外， 还有一日两次的卡托普利缓释胶囊和一日一次的缓释片剂上市，但没有针对高血 压时间治疗的相关制剂。本课题以干压包衣技术研制了临睡前(晚上10：00)服 用，次日凌晨3：00开始并持续释放有效剂量药物的卡托普利延迟起释型缓释片 (以下简称卡托普利延缓片)，建立了质量控制方法，并以普通卡托普利缓释片 为对照制剂，在beagle犬上按随机交叉设计进干亍药动学试验，考察所研制制剂 的相对生物利用度及生物等效性情况。 1．卡托普利延缓片的研制 目的：制备适用于临睡前服用，间隔4～6h后于次日凌晨开始释放药物并持 续释放较长一段时间的卡托普利延缓片。方法：用干压包衣技术制备卡托普利延 缓片，中一tl,组合设计优化处方，人工神经网络预测释药时滞，在SAS上进行多 元线性回归，并对优化结果进行验证，从而确定衣层处方。然后以卡托普利缓释 片为对照制剂，以相似因子丘为筛选指标，确定片芯组成，从而确定最终处方。 结果：所优化的卡托普利延缓片体外释药时滞为5h，开始释放后与对照制剂有良 好的相似性(fz-』04．06)，体外释放符合一级动力学规律。结论：以干压包衣技术制得 包芯片，由衣层控制延迟释放的释药时滞，由衣层和片芯共同控制药物缓慢释放。 2．卡托普利延缓片的质量控制 目的：对卡托普利延缓片质量进行控制。方法：采用高效液相色谱法进行 测波长220nm，柱温采用40*(2，进样量为20儿。其中含量测定和释放度检查以 转篮法，转速100 r／min。结果：所采用方法专属性均良好。含量测定方法平均 26．25-48．75 030910)5h累积释放约10％，开始释放后与普通卡托普利缓释片一致；有关物 2。56％、2．53％和2．53％。结论：建立的质量控制方法专属性强，结果准确，重现 性好，可有效地控制本品的质量。 3．固相萃取——柱前衍生HPLC法测定Beagle犬血浆中卡托普利的方法学研究 目的：建立Beagle犬体内卡托普利血药浓度分析的方法。方法：以对溴苯甲 OASIS…HLB固 酰甲基溴为衍生化试剂，血浆样品经衍生化反应后，用Waters 相萃取小柱从生物样本中提取纯化衍生化产物，先用5％甲醇水溶液冲洗，再用 乙醚冲洗，抽干，最后用洗脱液lml洗脱，收集洗脱液，抽干，残渣用流动相 定衍生物含量而确定卡托普利浓度。结果：血浆样品经预处理后在分离色谱条件 下卡托普利衍生化产物tR在16min附近，峰形良好，对称因子1．01，与空白血 样比较，血浆中内源性杂质不干扰卡托普利的测定，卡托普利衍生化产物与内源 法检测限为5ng／mL(S／N一3)，定量限为10 该灵敏度可以满足Cmax的1／25药物浓度测定。方法回收率为 内卡托普利血药浓度分析的方法，操作简单、快速，灵敏度高，结果准确，方法 学研究结果和犬体内的预试验结果表明本法可满足犬体内卡托普利药代动力学 研究要求。 4．卡托普利延缓片在Beagle犬的药代动力学和生物等效性研究 目的：考察卡托普利延缓片在Beagle犬内的药代动力学情况，评价生物等 效性。方法：取10条Beagle犬随机交叉、单剂口服试验制剂(本制剂)与参比 制剂(卡托普利缓释片)，用建立的HPLC法测定给药后不同时间点血浆中卡托普 利药物浓度，计算两制剂的药代动力学参数及相对生物利用度，并进行生物等效 性评价。结果：卡托普利缓释片和延迟起释型缓释片在Beagle犬的主要药代动